医院中西医结合肝病科崔坡,董士铭,南月敏
[编者按]肝硬化患者感染新型冠状病毒后即使呼吸道肺部表现不严重，也会导致肝功能恶化、肝脏功能失代偿，以及肝病相关并发症和死亡风险显著增加。为此，肝硬化患者预防新冠肺炎尤为重要，除了手卫生、戴口罩等常规措施外，建议在医生的指导下在合适时机及时接种新冠疫苗。代偿期肝硬化患者特别是没有肝炎活动时疫苗接种的安全性良好。失代偿期肝硬化、活动性肝硬化在积极治疗后转变为代偿期肝硬化、静止期肝硬化的患者也应及时接种疫苗。当然，在疫苗接种期间需要加强基础肝病的治疗并密切观察病情变化和疫苗反应，以便及时处理可能发生的不良事件。
以严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-CoV-2）感染导致的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）至今仍肆虐全球。在COVID-19大流行期间，慢性肝炎医院就诊，较普通人群暴露于SARS-CoV-2的机会增加，报道显示2%-11%的SARS-CoV-2感染患者存在慢性肝病病史[1]。COVID-19患者可出现不同程度的肝脏生化学异常，在中国例COVID-19患者中谷丙转氨酶（ALT）40U/L、谷草转氨酶（AST）40U/L、总胆红素升高发生率分别为22.2%、21.3%和10.5%[2]。肝损伤主要与免疫介导的炎症反应、药物诱导的肝损伤、缺血缺氧再灌注、免疫调节障碍以及病毒的直接感染等多种因素有关[3]。研究报道，COVID-19患者肝脏可出现脂肪变性、轻度小叶和/或汇管区炎症、肝血窦充血及微血栓形成等病理改变[4,5]。不同肝病人群对SARS-CoV-2的易感性，感染后疾病严重程度及SARS-CoV-2感染是否会加重慢性肝病，进展为慢加急性肝衰竭、出现急性肝功能失代偿等，都有待于进一步深入研究。本文阐述肝硬化患者合并COVID-19的临床病程和预后情况，旨在为临床治疗提供依据。
肝硬化患者感染SARS-CoV-2时呼吸道症状不明显，而以肝脏功能受损表现更显著，因此肝硬化患者出现呼吸道症状、原有肝病病情恶化及新发或再发肝功能失代偿时应积极评估是否存在SARS-CoV-2感染。与慢性肝炎相比，COVID-19合并肝硬化患者呼吸道症状无明显加重，但易出现更严重的肝损伤、更多的并发症和更高的病死率。
COVID-19合并肝硬化患者肝损伤发生率高且出现时间早，多见于病程第一周，而慢性肝炎患者肝损伤大部分发生在第三周甚至更晚[6]。肝硬化患者的肝损伤主要与药物或缺氧有关，肝脏生化学主要表现为AST显著高于ALT、ALT/碱性磷酸酶比值较低、胆红素迅速升高，死亡患者的上述生化学特征更为明显[7]。另外有报道称COVID-19合并肝硬化患者肝损伤可能与COVID-19相关的线粒体功能障碍、微血栓继发的肝脏灌注改变以及肝细胞脂肪变性等多种因素有关[8]。急性肝损伤在失代偿期肝硬化患者中更严重，且与高病死率相关。因此，COVID-19合并肝硬化患者应在治疗中给予优先考虑，避免使用肝毒性药物，动态监测肝功能，及早发现肝损伤，加强保肝治疗及呼吸、循环支持。
肝脏相关并发症主要指急性肝功能失代偿和慢加急性肝衰竭（ACLF）。肝功能失代偿事件包括腹水出现或加重、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎及食管胃底静脉曲张出血等。肝硬化患者存在内毒素血症、高水平炎症因子以及肝硬化相关免疫功能障碍综合征，感染SARS-CoV-2时可产生过度炎症反应，导致ACLF的发生[8,9]。一项29个国家个地区的回顾性研究显示，例COVID-19合并肝硬化患者中，（46%）例发生急性肝功能失代偿事件，89（23%）例出现ACLF。COVID-19合并肝硬化患者肝脏合成功能及肝功能储备越差，肝脏相关并发症发生率越高。不同肝功能等级患者之间失代偿事件发生率存在显著差异，Child-PughA、B和C级肝硬化患者分别为30%、56%和64%[10]。多项研究显示，COVID-19合并肝硬化患者ACLF发生率约10-40%，慢性肝功能衰竭联盟-器官功能衰竭评分（CLIF-C）越高者预后越差，病死率越高[7,10,。
COVID-19合并肝硬化患者病死率高达30%左右[7,10,12,13]，病死率在各年龄段相同，基础肝病严重程度是决定预后的主要因素。慢性肝炎进展到Child-PughA、B、C级肝硬化者病死率递增，分别为8%、19%、35%及51%，其中Child-PughC级ICU病区患者病死率为79%，需有创通气治疗的患者病死率高达90%。与无肝硬化的慢性肝病人群相比，Child-PughA、B、C级肝硬化人群死亡风险分别增加1.90、4.14和9.32倍[10]。来自亚洲13个国家的回顾性研究同样证实了肝病严重程度与病死率的密切相关性。COVID-19合并失代偿期肝硬化的病死率约为代偿期肝硬化的两倍（33.3%对16.3%），经肝移植改善肝功能后可使死亡风险恢复到普通人群水平[7]。患者感染SARS-CoV2时的Child-Pugh评分、终末期肝病模型评分、CLIF-C评分对肝硬化患者的生存率均具有一定的预测价值。上述发现强调了肝脏功能储备的重要性以及肝硬化患者住院期间仔细监测的必要性。
另外，由于肝硬化患者肝脏解毒、代谢功能受损较重，COVID-19合并肝硬化患者接受洛匹那韦/利托那韦等抗SARS-CoV2治疗的比例显著降低于慢性肝炎患者。对于COVID-19合并肝硬化患者，医生需要综合评估患者病情，选择可及、可用、有效的药物的同时，需考虑药物的耐受性和安全性。