年2月9日，南京医科大学吕凌，成峰及饶建华共同通讯在Gut（IF=23）在线发表题为“FSTL1promotesliverfibrosisbyreprogrammingmacrophagefunctionthroughmodulatingtheintracellularfunctionofPKM2”的研究论文，该研究发现FSTL1表达在人和小鼠纤维化肝脏的巨噬细胞中显著升高。骨髓特异性FSTL1缺乏有效地减缓了肝纤维化的进展。在FSTL1M-KO小鼠中，肝纤维化期间形成的微环境显示出相对较少的炎症，这可以通过单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的浸润减弱和促炎因子的表达减少来证明。FSTL1M-KO巨噬细胞在体内和体外表现出抑制的促炎性M1极化和核因子kappaB通路激活。此外，这项研究表明，通过其FK结构域，FSTL1直接与丙酮酸激酶M2(PKM2)结合。有趣的是，FSTL1促进PKM2磷酸化和核转位，减少PKM2泛素化以增强PKM2依赖性糖酵解并增加M1极化。PKM2(DASA-58)的药理激活部分抵消了FSTL1介导的糖酵解和炎症。
肝纤维化是慢性肝病最常见的后果，每年在全世界造成超过万人死亡。晚期肝纤维化，尤其是其终末期肝硬化，通常被认为是一种无法治愈的疾病，肝移植是唯一和确定的治疗选择。各种病因，如病毒性肝炎、酗酒、胆汁淤积或最近发现的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，可导致慢性肝损伤和随后的肝纤维化。然而，这种精确调节的机制存在问题且无法控制，尤其是当肝损伤持续存在时。
目前，肝纤维化被广泛认为是一种动态级联反应，由持续和过度激活的肝脏炎症引起，无论病因如何，肝脏炎症都是响应于重复性或慢性肝细胞损伤而发展的。不受控制的慢性炎症是将自限性组织修复过程转化为促进肝纤维化进展的恶性循环的不可忽视的驱动力。
免疫细胞，尤其是肝脏中的Kupffer细胞和募集的巨噬细胞，已被确定为肝脏炎症的关键调节因子，是肝纤维化进展或消退的关键。受损肝细胞释放危险相关分子模式(DAMP)以激活Kupffer细胞和浸润的巨噬细胞。活化的巨噬细胞释放多种细胞因子，直接损伤肝实质细胞，增强炎症细胞浸润，激活肝星状细胞（HSCs）。
据报道，肝巨噬细胞通过以核因子kappaB(NF-κB)依赖性方式增加活化HSC的存活率来促进肝纤维化。此外，巨噬细胞衍生的转化生长因子(TGF)-β已被认为是启动HSC活化的关键分子。此外，一些研究表明，Toll样受体(TLR)-4和TLR-9信号通路介导炎症和纤维化因子之间的串扰。因此，更深入地了解巨噬细胞协调的慢性肝脏炎症所涉及的潜在机制可以提供有价值的信息，有助于阻止和有效逆转正在进行的肝纤维化。
卵泡抑素样蛋白1(FSTL1)被广泛认为是一种在许多疾病中具有调节功能的分泌糖蛋白，并且在胚胎发生过程中是必不可少的。FSTL1缺陷小鼠因呼吸衰竭而在出生后死亡。除了在胚胎发育中观察到的调节功能外，FSTL1在炎症中的作用在过去十年中也得到了广泛的研究。然而，FSTL1是否发挥促炎作用仍有争议。
FSTL1被广泛认为是肝脏内外的纤维化促进蛋白，但以前的研究主要集中在FSTL1在成纤维细胞等间充质细胞中的促纤维化功能，而不是在巨噬细胞等炎症细胞中的促纤维化功能。丙酮酸激酶M2(PKM2)直接参与与癌症和炎症反应相关的代谢重编程（有氧糖酵解）。重要的是，PKM2已被证明可以控制炎症中的巨噬细胞代谢重塑。PKM2与缺氧诱导因子1α(HIF-1α)相互作用，并激活巨噬细胞有氧糖酵解所必需的酶的HIF-1α依赖性转录。
在此，该研究旨在描述巨噬细胞FSTL1在肝纤维化过程中的作用和机制。首先，在肝纤维化/肝硬化患者和小鼠中评估巨噬细胞FSTL1的表达。其次，该研究创建了骨髓特异性FSTL1敲除(FSTL1M-KO)小鼠，以研究巨噬细胞FSTL1在不同肝纤维化小鼠模型中的功能。第三，在体内和体外彻底分析了FSTL1对巨噬细胞相关炎症的功能作用和潜在机制。
文章模式图（图源自Gut）
该研究发现FSTL1表达在人和小鼠纤维化肝脏的巨噬细胞中显著升高。骨髓特异性FSTL1缺乏有效地减缓了肝纤维化的进展。在FSTL1M-KO小鼠中，肝纤维化期间形成的微环境显示出相对较少的炎症，这可以通过单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的浸润减弱和促炎因子的表达减少来证明。
FSTL1M-KO巨噬细胞在体内和体外表现出抑制的促炎性M1极化和核因子kappaB通路激活。此外，这项研究表明，通过其FK结构域，FSTL1直接与丙酮酸激酶M2(PKM2)结合。有趣的是，FSTL1促进PKM2磷酸化和核转位，减少PKM2泛素化以增强PKM2依赖性糖酵解并增加M1极化。PKM2(DASA-58)的药理激活部分抵消了FSTL1介导的糖酵解和炎症。总之，该研究发现巨噬细胞FSTL1基于巨噬细胞的细胞内PKM2重编程功能，通过诱导M1极化和炎症来促进肝纤维化的进展。
论文链接：