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十一老豆
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随着经济的高速发展，生活方式的转变，包括高热量食物和高糖饮料摄入、缺乏运动和体力活动等，非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD）已成为当代社会的重大慢性疾病。然而截止目前，NAFLD病理生理机制尚未完全阐明，临床上仍缺乏有效而特异的治疗药物。因此，深入揭示NAFLD发病机制，寻找潜在的干预靶标，成为肝脏领域和代谢领域的研究热点。
近日，分别来自加州大学、西奈山伊坎医学院和耶鲁大学医学院的RohitLoomba教授、ScottL.Friedman教授和GeraldI.Shulman教授联合在Cell杂志上，就NAFLD的发病机制和疾病结局，展开了详细的论述Mechanismsanddiseaseconsequencesofnonalcoholicfattyliverdisease。现将该综述及相关文献，并结合笔者的初步思考，摘译和整理如下，供读者参考：
1.患病率：由于疫苗的逐步普及，病毒性肝炎的感染者逐渐减少，而肥胖、营养过剩
/失衡引起的NAFLD成为高发性肝脏疾病。据流行病学统计和分析，NAFLD全球患病率约为25%，且呈持续上升趋势。在过去的三十年，美国患病率已从20%升至32%。中国学者的研究表明，我国成人NAFLD患病率也高达29.2%，形势严峻。此外，近年来NAFLD呈现年轻化趋势，而针对青少年NAFLD患病率的流行病学调查和分析，仍相对较少。
2.临床特征：NAFLD是一个连续的肝脏疾病谱，包括单纯性脂肪肝（Simplesteatosis,NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholicsteatohepatitis,NASH）。NASH可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞肝癌，已逐渐成为肝衰竭和肝移植的重要原因(图1)。此外，NAFLD常和胰岛素抵抗、血脂紊乱互为因果，共同促进2型糖尿病和心血管疾病的发生发展。NAFLD的特征性病理表现是肝细胞内甘油三酯的过量沉积，可以通过有创的组织活检（超过5%的肝细胞存在脂肪变性）或无创的影像学手段（核磁共振波谱显示肝脏脂肪含量大于5.56%）来确诊。大部分NAFLD患者无明显临床症状或不适，常通过肝脏超声检查（如体检时）并结合血液肝功能指标（谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST等）而得知。因此，仍需建立早期、无创而精确的NAFLD诊断和评估体系。
图1：NAFLD疾病发展史（备注：该图来自Cell综述的Figure2NaturalhistoryofNAFLD）3.动物模型：动物模型是研究人类疾病的重要手段。肥胖动物，例如高脂饮食喂养、
瘦素基因缺陷小鼠(ob/ob)、瘦素受体基因缺陷小鼠(db/db)，是常用且稳定的单纯性脂肪肝动物模型。而针对脂肪性肝炎（NASH），目前尚缺乏统一的动物模型。既往较多研究使用胆碱-亮氨酸缺乏饮食喂养，该饮食可在数周内诱导肝脏脂质沉积和炎症，但该饮食常引起脂肪组织萎缩，导致消瘦和胰岛素敏感性增加，因此不完全符合NASH患者的临床特征。近年来，高脂高果糖高胆固醇饮食、高脂合并胆碱缺乏饮食、高脂饮食合并化学诱导剂处理（内毒素LPS、四氯化碳Ccl4）等，被用于构建NASH动物模型，但仍存在喂养周期较长等缺点。因此，如何制备符合人群特征且简便操作的NASH动物模型，有待进一步探索。
4.发病机制：年，英国学者于Gastroenterology杂志撰文，在国际上首次提出“双重打击”学说(two-hittheory)。其中，第一次打击为肝脏脂质沉积和胰岛素抵抗，第二次打击为氧化应激。而随后二十余年来的研究表明，NAFLD/NASH发病机制的复杂程度，远远超过“二次打击”学说。因此，“多重打击”学说被逐步提出，具体内容包括但不限于：
（1）遗传易感性：与肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病相比，NAFLD的遗传学研究相对较少。目前已知的NAFLD易感基因包括PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7、GCKR、ApoC3和HSD17B13等。其中，PNPLA3基因变异和NAFLD的关系，国内外的报道和研究较多,已得到广泛共识。研究表明，该基因编码蛋白具有甘油三酯水解酶和酰基转移酶的双重作用。在小鼠中，过表达该基因变异（IM），显著促进肝脏脂质沉积，很好的模拟了人群结果。但该基因的具体生物学功能和变异导致肝脏脂质沉积的分子机制，有待进一步明确。此外，有研究指出，由于这些常见易感基因影响脂质代谢途径的作用和机制不同，针对NAFLD患者开展遗传学筛查和分析，可能有助于个体化精准治疗。
（2）表观遗传：表观遗传是指不改变基因组序列而影响基因表达的遗传方式，包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等。研究表明，这些表观遗传学的改变，通过影响肝脏脂代谢相关基因的表达，参与NAFLD发生发展。NAFLD患者肝脏样本的研究表明，DNA甲基化等表观遗传学方式，与脂代谢相关基因的表达密切相关，从而佐证了其在NAFLD进程中的作用。此外，最新研究提示，以m6A为代表的RNA甲基化修饰，可通过调节SREBP-1c、Fasn等脂质合成关键基因的mRNA稳定性，影响肝脏甘油三酯合成和沉积。
（3）肝细胞内代谢途径和信号通路：肝细胞中甘油三酯代谢途径包括：从头合成、氧化分解、吸收与转运等（图2），任一途径的异常将引起脂质的沉积，促进NAFLD发生发展。这些脂代谢途径限速酶和关键蛋白的表达，常受到激素和营养素的精细调节，如胰岛素、糖皮质激素、葡萄糖、果糖、胆固醇、脂肪酸和氨基酸等。尤其是果糖，作为含糖饮料的添加剂，在脂肪肝及相关代谢紊乱中的重要性，值得