汇报者：张祎
单位：医院呼吸与危重症医学科
65岁肝移植术后患者出现呼吸衰竭，两次入住ICU，病情反复，在患者肝移植术后1个月，究竟发生了什么？最终是感染因素所致，还是非感染因素作祟？此种情况在临床是否少见？且看本病例如何分析和解答。病例摘要
一般情况患者，女性，65岁。主诉双下肢水肿伴皮肤*染4年，肝移植术后1个月，呼吸困难2周。现病史（1）第一阶段——双下肢水肿伴皮肤*染，实施肝移植。年，无明显诱因出现双下肢水肿，皮肤*染。医院，诊断为自身免疫性肝炎。给予熊去氧胆酸胶囊治疗，症状无明显变化。日常生活未受明显影响，未规律诊治。年7月，出现发热伴*疸，医院，辅助检查提示胆红素水平升高，凝血功能差，低蛋白血症，Child-Pugh分级3级，腹部CT提示左肝占位，建议行肝移植手术。年8月，就诊于我院普外科。辅助检查：①血常规：WBC4.44×/L，Neu3.01×/L，LY0.78×/L（↓），Hb96g/L（↓），PLT52×/L（↓）。②肝、肾功能：ALT16IU/L，AST45IU/L（↑），ALB29.4g/L（↓），TBIL95.04μmol/L（↑），DBIL56μmol/L（↑），ALPIU/L（↑），GGT22IU/L（↑），Cr70μmol/L。③凝血功能：PT22.4s（↑），APTT48s（↑），D-D1.2mg/L（↑），FDP4.1μg/ml。④抗线粒体M2型抗体IgG50RU/ml（↑）。⑤肝脏超声：慢性弥漫性肝脏病变，肝硬化、肝左叶实性结节，不典型增生结节或低度恶性病变不除外。⑥术前诊断慢性肝衰竭、自身免疫性肝病、肝硬化、左肝占位，有肝移植指征。⑦年8月21日于全麻下行同种异体肝移植术，术中出血约ml，入量ml（血制品ml，晶体液ml，胶体液ml）。⑧术后病理回报中分化肝细胞癌，周围肝组织呈结节性肝硬化改变，肝细胞内广泛铁沉积，以汇管区及纤维间隔周围为著，符合血色病。（2）第二阶段——术后消化道出血打击，两次入住外科ICU，顽固性低氧血症进行性加重。年8月21～25日第一次入住ICU。①呼吸支持通气：术后第3天成功拔管，P/FmmHg（FiO20.4）。②抗感染治疗：哌拉西林钠他唑巴坦4.5gq8h，替考拉宁mgqd，卡泊芬净50mgqd。③抗排异治疗：甲泼尼龙40mgq6h（8月23～24日）后减为30mgq6h（8月24~25日），他克莫司1mgq12h。8月25日至9月7日转入普通病房。①抗排异治疗：停用糖皮质激素，继续给予他克莫司1.5mgq12h抗排异治疗。②消化道出血治疗：8月26日出现血便，8月27日和9月2日行胃镜检查，结果提示十二指肠球部对吻溃疡。③9月7日出现失血性休克：气促，神志淡漠，血气分析（FiO20.55）示pH7.26，PaCOmmHg，PaOmmHg，cLac0.4mmol/L，HCO3-23.4mmol/L，BE-2.8mmol/L。年9月7～22日第二次入住ICU。①止血、成分输血、抑酸：均较为顺利，复查床旁胃镜，未见活动性出血。②呼吸支持：NPPV，S/T模式，IPAP15cmH2O，EPAP7cmH2O，FiO20.55，P/F波动在～mmHg。9月19日，P/F下降至mmHg。③感染监测与治疗：多次复查NY＜0.4×/L，PCT最高达1.2ng/ml。9月9日完善气管镜检查，气道分泌物不多，BALF细菌涂片、培养及NGS未见明显细菌感染证据，BALFNGS查见少许烟曲霉(2)、构巢曲霉(1)，人类冠状病*HKU1型()。9月22日出现发热，Tmax38.3℃。④抗排异治疗：因不除外消化道CMV感染，供体保存液铜绿假单胞菌培养阳性，9月10日暂停他克莫司。监测ALP、GGT呈上升趋势，9月15日ALT、AST水平升高，ALB水平下降，考虑肝脏排异。9月11~15日，IVIG丙种球蛋白20gqd，9月16日加用他克莫司，因不能排除机会感染可能，故9月21日停用他克莫司。⑤循环方面：纠正失血性休克后，BNP水平持续升高（Maxpg/ml），肺部超声示A线为主，复查胸部X线片及胸部CT符合肺水肿，予以利尿脱水及体液负平衡管理，间断给予尼卡地平＋乌拉地尔控制血压。既往史既往高血压1级病史5年，未治疗；否认肝炎、结核病史，否认饮酒史，月经史、婚育史、家族史均无特殊。体格检查发育正常，谵妄状态，皮肤巩膜无*染；颈静脉无怒张；双肺呼吸音粗，双肺底可闻及湿啰音，右侧为著，未闻及胸膜摩擦音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹部脐上可见长约10cm的手术瘢痕，T管引流通畅，局部伤口无红肿、渗液；腹膨隆，无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及。患者在肝移植术后和失血性休克得以纠正的情况下仍出现严重的低氧血症，原因是什么？在患者肝移植术后1个月，究竟发生了哪些可能影响患者氧合的情况？
患者肝移植术前辅助检查（1）血气分析（吸空气）：pH7.38，PaCOmmHg，PaO.8mmHg，HCO3-25.2mmol/L，BE0.9mmol/L。（2）术前肺功能：FEV1%pred65.7%，FEV1/FVC91.03%；弥散功能正常。进入ICU后的常规检查
（1）血气分析（无创呼吸机，S/T模式，IPAP18cmH2O，EPAP8cmH2O，FiO20.6）：pH7.41，PaCO.1mmHg，PaO.6mmHg，cLac0.3mmol/L，HCO3-34.1mmol/L，BE9.0mmol/L，P/F99mmHg。
（2）血常规：WBC5.68×/L，Neu5.06×/L，LY0.24×/L（↓），Hb69g/L（↓），PLT96×/L（↓）。
（3）肝、肾功能：ALT16IU/L，AST22IU/L，TBIL5.30μmol/L，DBIL2.35μmol/L，ALPIU/L（↑），GGTIU/L（↑），Cr80.5μmol/L。
（4）凝血功能：PT13.7s，APTT52.9s，INR1.03，D-D4.21mg/L（↑），FDP13.68μg/ml（↑）。
（5）心梗四项：cTnI0.01ng/ml，BNP1pg/ml（↑）。
患者年8月6日胸部CT示肺容积有所改善，无明确的感染和渗出征象（图1）。图1患者年8月6日胸部CT
追溯患者治疗经过，年8月21日完成肝移植手术，9月1日在普通病房，此时肺内已有实变和渗出；9月8日为出血的第2天，胸部CT可见双肺渗出明显增多；9月14日和22日胸部CT可见患者肺内渗出及不张并未明显改善（图2）。通过评估患者纵隔窗，我们认为在患者第二次入ICU并输注大量液体纠正休克过程中，出现了左心增大、胸腔积液增多、肺不张及左肺容积减小（图3），因此认为患者心原性因素及肺容积的变化可能是导致患者出现严重低氧血症的主要原因。图2患者胸部CT变化情况
图3患者胸部CT纵隔窗评估患者的心功能发现左房明显增大，但射血分数保留；右房也有轻度增大，另有轻度肺动脉高压（图4），因此考虑这种射血分数保留的心功能障碍也可能促进了患者严重低氧血症的发生。图4患者心功能评估情况
为了避免出现机会性感染，我们积极监测患者的感染指标（图5）。图5患者感染指标变化情况
进一步完善机会致病感染的评估供肝器官保存液培养：铜绿假单胞菌，头状葡萄球菌。
9月9日，BALFmNGS：粪肠球菌（序列数42），烟曲霉（序列数2），构巢曲霉（序列数1），人类疱疹病*5型（CMV，序列数12），灵长类红细胞细小病*1型（序列数6），人类疱疹病*1型（HSV1，序列数5），人类疱疹病*4型（EBV，序列数2）；人类冠状病*HKU1（序列数）。
G试验-，血GM试验（－），痰真菌涂片可见真菌孢子。
9月22日，BALFCMV（＋），CT值24.43；BALF细菌、真菌涂片及培养、抗酸涂片、弱抗酸涂片、GeneXpert、EB病*均阴性。
9月23日，痰培养回报金*色葡萄球菌。
BALF细胞病理：未见癌细胞，见较多吞噬细胞及淋巴细胞。
BALF细胞计数分类：LY%23%，N%41%，EOS1%。
多次血培养阴性。
胸腔积液病原学阴性。
免疫、肿瘤和内分泌指标评估淋巴细胞亚群：NY/μl（↓），CD3+/μl（↓），CD3+CD4+94/μl（↓），CD3+CD8+59/μl（↓）。
抗核抗体谱ANA1:着丝点型。
抗Ro-52抗体（＋），余血管炎、肌炎等免疫相关抗体（－）。
免疫球蛋白：IgM49.2mg/dl（↓），余（－）。
血清铁蛋白：ng/ml。
肿瘤标志物：CA72-4、AFP、CEA、CA、CA-、CA-（－）。
甲功：FT41.24ng/dl，FT32.37pg/ml，TSH1.67uIU/ml。
但上述结果并不能完全揭示患者肺内病变的特点，继续监测患者感染指标，并延续相关抗感染治疗，进入ICU后维持美罗培南、卡泊芬净以及预防性磺胺治疗，但实际上我们对于抗感染治疗仍无明确的方向。入科诊断Ⅱ型呼吸衰竭原因待查：心源性？肺源性？
血色病：慢性肝衰竭，门脉高压，脾大，脾功能亢进，肝硬化伴食管胃底静脉曲张，血色病相关心肌病可能性大
中分化肝细胞癌
肺动脉高压
急性上消化道出血：失血性休克
胆囊结石
急性肾功能不全
粒细胞减少
中度贫血
血小板减少
治疗措施改善循环基于患者具有心功能不全、容量过负荷的体征，给予患者充分的液体负平衡，48h液体负平衡ml；控制血压，降低后负荷；硝酸酯类药物改善冠状动脉循环；泵入地尔硫卓、鼻饲伊伐布雷定控制心率。稳定呼吸入科后间断使用经鼻高流量吸氧和无创呼吸机；9月26日后因气促、低氧加重，改为无创通气为主（ST/T模式，IPAP16cmH2O，EPAP8cmH2O），P/F70～75mmHg。此结果提示前期仅针对改善心功能的治疗是无效的。病情变化9月29日复查胸部CT示肺内渗出增加。进一步鉴别感染与非感染。①感染：免疫抑制状态宿主（一过性粒细胞缺乏，T淋巴细胞缺乏）；可能致病菌（细菌、曲霉菌、PJP、CMV）。②非感染：影像特征表现为双侧受累，重力依赖区、近肺门为著，气腔实变范围扩大，部分气腔内实变吸收；其他系统受累表现为胆酶水平升高，消化道出血、胃肠动力障碍。肺外其他系统表现。①造血系统：骨髓增生略低下，粒系增生低下、以中晚幼粒为主，红系增生相对明显，巨核系数量减少。②消化系统：持续腹泻、腹胀便常规可见黏液、脂滴；难辨梭菌*素菌种鉴定阴性；③神经系统：持续谵妄。临床表现与抗排异药物应用FK血药浓度持续偏低；淋巴细胞减低与激素、他克莫司治疗无明显相关性；氧合恶化、影像学加重与肺外脏器损伤时间一致。自身免疫导致的非感染因素？免疫效应细胞和病理改变?如何治疗？患者氧合迅速恶化，血小板数量减少，穿刺活检难度增加，此时考虑患者是否有急性移植物抗宿主病。（1）药物治疗：抗生素降级使用，派拉西林舒巴坦、卡泊芬净、更昔洛韦、预防剂量磺胺；糖皮质激素甲强龙40mgqdivgtt（2）呼吸治疗选择NPPV+HFNO。使用激素1周后，患者氧合一度改善。10月7日，患者体温再次升高，WBC2.46×/L，LY0.22×/L（↓），PLT84×/L。免疫宿主抑制，不能除外新发感染。激素减量后病情再度恶化。10月7～10日，甲强龙20mgqd。10月12日晚，患者气促加重，RR40次/min，谵妄加重，难以配合NPPV。血气分析：（FiO21.0）：pH7.36，PaCOmmHg，PaOmmHg，cLac0.8mmol/L，HCO3-35.3mmol/L，BE11.4mmol/L，P/F58mmHg。呼吸支持治疗如何选择？是否实施ECMO？对于免疫抑制患者，插管后VAP发生风险极高，但考虑患者肺内病变分布特点，可能从正压通气及俯卧位中获益，并且有助于完成冷冻肺活检。由于患者下腔静脉吻合术后血小板减少，如果实施ECMO，一旦肝素化后，组织活检出血风险大。故我们优先选择有创机械通气，并尽快实施肺活检。（1）10月12日起实施有创机械通气，PC16cmH2O，PEEP12~14cmH2O，积极实时俯卧位，加强囊上吸引等VAP防控，10月16日实施气管切开。（2）激素治疗调整：10月11日起，甲强龙加量至80mgqd。（3）为实施肺活检创造条件：复查BALFCMV转阴后，停用更昔洛韦等可能造成骨髓抑制等药物，10月15日当天备机采血小板及FFP，升白治疗。冷冻肺活检组织分别送检病原和病理。肺组织涂片及培养示真菌、细菌、非典型病原体，抗酸杆菌、隐球菌均阴性。特殊染色显示PAS、银染、黏液卡红染色均阴性，弹力染色未见弹力纤维破坏。肺组织病理（右肺下叶）示肺泡间隔增宽，胶原沉积增厚，少许淋巴细胞，嗜酸性粒细胞浸润，肺泡腔内可见纤维母细胞息肉形成，提示为典型的机化样改变。原发病究竟是啥？机化性肺炎是最终诊断吗？病理结果提示患者为机化性肺炎，但其继发因素较多，如移植、反复输血打击、CMV感染、肝脏原发病累及肺，因此我们主要考虑继发性机化性肺炎。另外，该患者不支持弥漫性肺泡损伤后机化增殖期改变，因为患者的肺泡结构完整，纤维母细胞息肉肺泡腔内填充。评估激素加量后治疗反应发现，患者氧合改善，三系数量上升，消化道症状缓解，开启全胃肠营养；神志状态好转。从影像学方面分析：10月6～11日激素减量后（40mg→20mg），患者的肺部病变加重；完成肺活检，并将激素加量后（20mg→80mg），患者肺部病变明显减轻（图6）。这说明患者对激素治疗敏感。图6激素剂量调整后患者胸部CT改变情况
年11月15日，患者顺利脱机，转出ICU后随访，胸部CT提示患者病灶吸收良好（图7）。图7患者转出ICU后胸部CT改变情况
出院诊断移植物抗宿主病：机化性肺炎，骨髓抑制，肠道损害可能。
血色病：慢性肝衰竭，门脉高压，脾大，脾功能亢进，肝硬化伴食管胃底静脉曲张，血色病相关心肌病可能性大。
中分化肝细胞癌。
肺动脉高压。
急性上消化道出血：失血性休克。
胆囊结石。
急性肾功能不全。
谵妄。
机化性肺炎是否可见于移植物抗宿主病？肺和肠道在免疫学特征方面具有自身特点，识别病原微生物后免疫自稳；但在器官移植后，肺和肠道的免疫自稳状态发生改变，因此常成为移植物抗宿主病的受累器官。闭塞性细支气管炎综合征是造血干细胞移植、实体脏器移植后移植物抗宿主病常见病理类型。我们检索了Pubmed、CNKI等数据库后并未发现实体脏器移植后急性移植物抗宿主病（14～40d）机化性肺炎相关病例报道或研究。造血干细胞移植后，移植物抗宿主病中机化性肺炎并不罕见，作为独立的病理类型列出。文献显示实体脏器移植后慢性移植物抗宿主病中机化性肺炎并不罕见。经验教训：实体脏器移植术后，肺部非感染性并发症并不罕见。对实体脏器移植术后急/慢性移植物抗宿主病的肺部病理改变仍需进一步研究。糖皮质激素、IVIG可能对急性移植物抗宿主病有效，对激素治疗无效者可使用抗T细胞单克隆抗体等生物制剂。充分评估感染风险，移植后合理选择免疫抑制药物能预防移植物抗宿主病。*本期内容根据第八届呼吸支持技术大会视频整理讲者简介预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇