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TUhjnbcbe - 2021/8/29 5:07:00
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翻译:张伟克林晨池强伟审校:李绍堂温州医院结直肠外科在结肠直肠癌患者中,有超过50%发生肝转移,这认为是结直肠癌最常见的死亡原因。无法手术的肝转移患者治疗方法主要是联合或不联合生物靶向治疗的全身化疗,目的是降低疾病分期,进行潜在的治疗性切除,或更好的控制疾病。对于显性肝转移性疾病或局限性肝外疾病的患者,以肝为导向的动脉内治疗包括肝动脉化疗灌注、化疗栓塞和放射栓塞是替代治疗策略,目前已有良好的效果,最常见于化疗效果不佳的患者的挽救性治疗。近年来,它们联合系统性化疗作为一线治疗研究也越来越多。这篇综述的目的是提供一个关于以肝脏为导向的动脉内治疗策略的最新证据,并讨论未来的潜在趋势。肝脏是结直肠癌患者最常见的转移部位,有超过50%的患者发生肝转移。虽然手术切除仍然是唯一可能的治疗选择,但仅适用于15-20%的患者。在过去的20年里,现代化疗和个体化生物制剂的重大进展提高了不可切除肝转移患者的总生存率。对于肝转移性疾病和局限性肝外疾病的治疗,肝动脉灌注化疗、肝动脉栓塞化疗和放射性栓塞化疗等肝动脉导向治疗方法,越来越被认为是提高局部肿瘤反应和减少全身副作用的治疗策略。目前,这些疗法主要用于化疗耐药患者的治疗。然而,他们在一线联合系统化疗的使用,以及在较小程度上,结合新辅助治疗,使肿瘤降级到最终切除也越来越多被研究。此外,一些临床医生认为这些疗法是在接受化疗的病人中控制局部疾病的临时工具,或者是在不同系统治疗方法之间起到桥梁作用。本综述旨在提供目前关于肝导向动脉内治疗策略的最新证据,并讨论未来的潜在趋势。关键词:结直肠癌肝转移;肝导向动脉介入治疗;肝动脉灌注治疗;经动脉化疗栓塞;放射性栓塞1.介绍结直肠癌是美国男性和女性中第四常见的癌症。年,美国大约有,个新的CRC病例,其中51,人死于这种疾病。[1]尽管通过早期筛查、生活方式预防和全身及局部治疗策略相结合,在该领域取得了极大的进展,但大约20%的患者在首次诊断即为结直肠癌肝转移(CRLM),[1],超过50%的患者在他们的疾病过程中最终发展为CRLM[2]。值得注意的是,肝脏是结直肠癌最常见的转移部位,超过70%的转移性疾病患者发生肝转移,而且是与这种癌症相关的最常见的死亡原因[3]。手术切除CRLM是唯一潜在的治愈选择,只要有可能就应考虑手术,与未经治疗或单独接受全身化疗的患者相比,总体5年生存率为25%-40%,后者很少能存活超过5年。不幸的是,就诊时只有20%的患者被认为是CRLM切除术的潜在手术候选者[6,7]。此外,成功接受肝转移切除术的患者有相当大的可能发生肝内转移复发(大约30%),切除术后最初两年内复发的患者占相当大的比例[8]。

对于大多数不能切除的CRLM患者,主要的治疗方法是使用氟嘧啶类药物(如5-氟尿嘧啶(5-fu)、亚叶酸钙和/或奥沙利铂(folfox)或伊立替康(folfiri),配合或不配合靶向治疗(如野生型克拉斯肉瘤的抗表皮生长因子受体(EGFR)和抗血管内皮生长因子(VEGF)。在某些研究中,这些联合治疗显著提高了总生存期(OS),中位持续时间超过30个月[9]。研究发现三联化疗方案(folfoxiri),改善了无进展生存期(PFS)的中位数和应答率(RR),代价是增加了全身*性[10]。

在过去的几十年里,介入肿瘤学已经成为癌症病人治疗的四大支柱之一,与外科、内科和放射肿瘤学并列,为临床医生提供了越来越多的的病灶和局部区域治疗的治疗措施,以改善疾病控制,延长总体生存期和减少症状。肝导向动脉内治疗(IAT),如肝动脉灌注化疗(HAIC)、经动脉化疗栓塞(TACE)和选择性内放射治疗(SIRT),是CRLM病人的首选治疗方案。由于肝实质的双重供血(门静脉供血70%,动脉供血30%),CRLM病人几乎完全是肝动脉供血。因此,这使得治疗药物可以优先直接给予肿瘤,同时最大限度地减少严重的肝脏和全身*性。传统上认为,可使用乙酰胆碱酯酶处理化疗难治性患者。尽管近年来,已经研究了许多它们在辅助治疗环境中(HAIC)以及在一线治疗中与全身化疗结合使用的情况。

目前的国家综合癌症网络(NCCN)和欧洲医学肿瘤学会(ESMO)的指南建议,IATs主要用于高度选择的化疗耐药患者肝转移疾病的治疗[13,14]。ESMO指南还建议,在新辅助和辅助治疗中,TACE或SIRT可能发挥作用,尽管目前这种特殊的应用仅限于临床试验,对于SIRT病例,将其纳入这些指南的现有证据也是有限的,与目前的指南标准相比,没有任何随机化研究赋予了其明显的优势[15,16]。有趣的是,yytirum-90(y-90)SIRT在最新的NCCN指南(2a建议)中也获得了证据支持,他建议用于那些考虑手术切除但残肝体积不足的病人[17]。最近的IAT的治疗越来越被重视,而不仅仅局限于无法切除的患者。有越来越多的文献发现了IAT的重要性,但他们在这种治疗的作用仍然有待确定,特别是最近对肿瘤生物学的影响,无论是预后还是治疗结果。本文的重点是提供每种治疗方式的当前证据的更新,以及讨论未来的潜在趋势。

1.肝动脉灌注化疗(HAIC)HAIC自年代后期开始使用,并在CRLM患者中进行了广泛的研究。顾名思义,化疗药物通过手术或经皮植入的导管直接注入肝动脉,导管连接肝动脉通道/外泵。因此,可以在相对保留肝实质的情况下,优先将药物直接输入CRLM,使药物绕过肝脏的首过效应,从而使肿瘤细胞暴露在极高浓度的化疗中,并限制全身*性排泄[12]。其他药物,如奥沙利铂和伊立替康,已用于治疗不可切除的CRLM的一线和二线系统性治疗,也在HAIC进行了试验,主要是在欧洲和亚洲,尽管与FUDR(5-FU的派生物,具有高(95%)首次排泄量,可比全身输注高出倍)相比,它们的药代动力学特征不那么有利,*性特征也不同[19-22]。HAIC的一个基本原则是肝动脉必须是单一的,这样整个肝脏才能由一条动脉支撑。这通常需要手术结扎或永久性近端栓塞的胃十二指肠动脉(GDA)和右胃动脉,以防止非靶向粘膜损伤,以及肝外药物灌注引起的*性[23,24]。输注导管的顶端通常停留在胃十二指肠动脉内,固有肝动脉内有一个灌注侧孔,以防止移位和能够进行双叶肝脏输注[23]。无论是由于解剖原因还是由于以前的结扎原因,如果导管不能放置在GDA内,则需将导管放置在肝动脉外周侧分支。虽然HAIC治疗有其吸引力,但开始治疗和管理可能是复杂的。因此,这种治疗模式很可能只会在拥有稳固的多学科基础设施的大型肿瘤外科机构中进行[25,26]。

2.1不可切除CRLM中HAIC的证据

对于不可切除的CRLM患者,HAIC联合系统治疗的有效性已被证明可以改善局部RR和OS。在本文中,除非另有说明,RR均依据基于实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)。表1总结了本综述中有关HAIC的相关证据。在年,Kemeny等[27]进行了第一阶段研究调查HAICFUDR/地塞米松与系统性伊立替康在46例不可切除的CRLM患者(41%的研究对象曾经接受过两种系统性治疗),结果表现高RR达74%(根据世界卫生组织的反应标准),中位OS为20个月。在年[28]的另一项试验中,该研究组对36例患者进行了一项单独的I期研究,采用FUDR/地塞米松联合全局性奥沙利铂和伊立替康(21例)或氟尿嘧啶/亚叶酸钙(15例)试验HAIC。值得注意的是,在这个队列中,几乎90%的患者以前接受过全身化疗。对于伊立替康组,RR为90%(WHO标准),中位OS为36个月,而对于氟尿嘧啶/亚叶酸组,RR为87%,中位OS为22个月。有趣的是,伊立替康组中有7例(19%)患者有足够好的反应,可以降期以进行肝切除术,这可能是导致该组更长OS的原因。

从这些早期试验中获得的有效数据进一步强调了在新辅助治疗的情况下,将最初不可切除的CRLM转化为可切除/消融疾病的潜力。在一项研究转化为可切除率(CTR)[29]的I期试验中,49例不可切除的CRLM患者(53%曾接受全身化疗)接受HAIC治疗,其中FUDR/地塞米松加全身奥沙利铂和伊立替康。总体RR为92%(WHO标准),CTR为47%(57%的患者化疗耐药)。在接受切除的患者中,73%的患者有超过5个病变,98%的患者有双叶疾病,65%的患者有超过50%的肝脏累及。这些反映广泛肿瘤负荷的变量与切除的可能性均无显著相关性。这项研究的结果在一项前瞻性II期试验中得到进一步验证,该试验评估了联合HAIC和全身化疗[34]的长期结果和治疗潜力。在本研究中,64例患者(67%曾接受全身化疗)的中位随访时间为81个月,33例患者(52%)转为切除,是历史发生率的两倍,中位PFS和OS分别为13个月和38个月。此外,接受CRLM切除术的患者5年生存率显著延长,为63%,而未接受手术的患者为13%。在Goere等人的一项类似的前瞻性研究中[30],对87例(79%既往接受全身化疗)不可切除的CRLM患者进行了奥沙利铂HAIC和全身5-FU和亚叶酸钙治疗,CTR率为26%。在接受手术的患者中位OS为41.7个月,5年OS为56%。该研究还表明,一线接受HAIC的患者(53%,10/19例)的CTR率显著高于既往全身化疗失败后接受HAIC的患者(19%,13/68例)。在一项欧洲II期多中心试验(OPTILIV)[32]中,66例患者(28例被纳入二线治疗,36例被纳入三线/四线治疗)接受了由伊立替康、奥沙利铂和5-FU组成的HAIC三组联合静脉注射西妥昔单抗。患者平均有10个肝转移,共6个节段。所有患者的CTR为30%,中位OS为25.7个月。在对OPTILIV试验[35]的另一项分析中,二线治疗患者的RR为63%,三线/四线治疗患者的RR为38%,OS为15.2个月。

HAIC在重度预处理患者中的有效性在多项研究中得到支持。在一个回顾性研究[33]个病情进展治疗失败的患者中,至少有3个标准的系统性治疗,同时进行系统性治疗的疗效显示RR为35%,平均16.3个月(仅肝转移患者20个月,低容量肝外疾病患者11.4个月),与化疗病人的历史数据相比显著增高。在另一项lévi等人.[31]的单独研究中,56例中位数为3个化疗方案的进展患者接受5-fu、伊立替康和奥沙利铂联合静脉注射西妥昔单抗治疗,客观RR为32%,中位数为13.7个月。简而言之,从大量的研究中有令人信服的证据表明,HAIC联合全身化疗能够有效地提高局部肿瘤的RR值,并且能够降低肿瘤的分期,而且在疾病进程中应用HAIC似乎是有益的。然而,大规模III期临床试验目前在这一领域缺乏证据,仍需要验证这些结果,特别是比较HAIC与系统化疗和单纯全身化疗。分子标志物(如RAS和BRAF)对HAIC预后的影响,以及在HAIC方案中添加不同靶向生物制剂的研究也在进行中。

2.2辅助治疗中HAIC的证据

在辅助治疗中,早期对HAIC疗效的研究结果不一。年的一项荟萃分析对7例临床试验进行了荟萃分析,其中例患者检查了HAIC疗效,结果显示两组间的疗效差异不显著。然而,在大多数研究中,不到一半的患者能够接受完整计划的HAIC方案,试验中HAIC药物的类型以及同步全身化疗的使用也有所不同。尽管如此,对照组的肝内复发率是接受HAIC组的两倍。在一项21年(-年)的分析中,例患者行围手术期HAIC为了CRLM切除[37],HAIC患者的中位总生存期为67个月,而那些没有的患者为44个月。总体而言,接受HAIC患者的5年和10年生存率分别为53%和38%(p0.),38%和24%(p0.01)。尽管这项研究跨越了现代全身化疗之前的时代,但倾向评分匹配后,HAIC组仍有更大的OS。在一项回顾性研究中,98例奥沙利铂辅助HAIC联合系统5-FU的[38]患者与单纯接受现代系统化疗的患者相比,HAIC组患者的3年无病生存期(DFS)明显长于系统化疗组(33%vs.5%,p0.0)。多变量分析证实辅助HAIC化疗和R0切缘状态是延长DFS的唯一独立预测因素。虽然HAIC组患者有改善3年OS的趋势(75%vs.62%,p=0.17),但这一结果没有统计学意义,可能是由于HAIC组患者只接受了同期单药治疗。目前,有两项RCT正在进行中,以进一步评估HAIC配合全身化疗在辅助治疗中的作用。PACHA-01是一项正在欧洲进行的II/III期[39]试验,预计完成日期为年。比较奥沙利铂辅助HAIC与全局性5-FU和全局性FOLFOX在CRLM复发高风险(定义为至少有4例既往切除的CRLM)患者中的疗效。主要终点是18个月肝无复发生存率(RFS),次要目标是评估可行性、*性和疗效。如果RFS肝复发在II期研究中成功,那么该研究将继续进行到III期研究,其主要终点是3年的RFS率。第二项研究是在低临床风险评分(pump)试验[40](一项荷兰开放标签的III期多中心RCT)患者中,结肠直肠癌转移切除术后的辅助肝动脉灌注泵化疗。评估在可切除的CRLM低风险患者中,采用全身5-FU辅助HAIC与不采用全身辅助治疗(荷兰护理标准)的疗效。主要终点是无进展生存期(PFS),次要目标是OS、肝无进展生存期(PFS)、安全和生活质量(QoL)。

1.3HAIC相关的并发症和*性

HAIC的并发症可分为导管相关并发症和化疗相关*性。导管相关并发症包括导管移位、闭塞、肝动脉闭塞、肝外灌注或导管/端口相关感染,文献中约有10%-20%的患者报道了这些并发症。从年到年,对例连续使用手术植入泵[41]的患者进行了回顾,总导管/泵相关并发症发生率为22%。值得注意的是,由于研究时间超过25年,术后并发症发生率在研究的后半段(-年)显著降低,这可能是由于手术经验的增加和技术的改进。随着经皮植入技术的发展,一些学者试图调查经皮植入技术是否减少了导管相关并发症的发生。为了解决这个问题,我们在年对例患者进行了一项回顾性研究,比较了经皮导管和手术植入导管相关的并发症。研究发现,经皮植入导管的患者需要更短的住院时间(1.8天±0.7天VS8.2天±22天)和更低的镇痛需求(2.0剂量±0.9VS9.7剂量±3.2),在每个化疗疗程中导管相关并发症的数量(经皮治疗9%vs手术治疗8%,p=0.9)或HAIC停药率(经皮治疗12%vs手术治疗19%,p=0.12)方面没有显著差异。在最近在日本[43]进行的一项II期多中心研究中,对经皮导管置入HAIC的疗效和不良事件进行了评估。其中,导管相关并发症发生率为19%,有15.6%的患者(12/77例)术后因导管/手术相关并发症停用HAIC治疗,这与之前研究中报道的手术植入导管的比例相似。在年的例个案中,与HAIC相关的最常见药物*性是胃肠道症状(22%),化学性肝炎(19%)和骨髓*性(8%)。由血清转氨酶升高、高胆红素血症和胆道硬化引起的肝胆*性也是严重的问题,FUDR的发病率较高[45,46]。为了减轻这种风险,动脉内地塞米松与FUDR联合使用。在一项随机研究中,50名患者接受地塞米松联合FUDR有降低高胆红素血症的趋势(p=0.07)而反应率增加(p=0.03)[47]。另一种不良反应是5-FUHAIC引起胆道硬化,一些研究人员在FUDRHAIC和5-FU之间切换HAIC可减少可能导致早期终止治疗的肝*性作用[46,48]。

1.2.经动脉化疗栓塞术(TACE)

TACE是一种经动脉、导管为基础的肝局部治疗,结合化疗药物注射和栓塞材料直接进入肝动脉。TACE的原理有两个:一是将大剂量化疗药物直接输送到肿瘤组织,减少全身*性;二是阻断血供,引起缺血坏死。这些机制在本质上应该是协同的,允许抗肿瘤药物延迟洗脱,并使作用时间延长。长期以来,TACE一直是巴塞罗那临床肝癌(BCLC)针对中期肝细胞癌(HCC)[49]的一线治疗,尽管在结直肠癌中,TACE的主要适应症是作为化疗难治性CRLM合并肝脏转移性疾病的二线治疗。

在TACE中,不同中心注射化疗/栓塞剂的技术和类型不同。无论如何,原则是相同的:血管通路首先从股总动脉或桡动脉获得。一根导管通过腹腔干进入肝主动脉,在那里进行标准的、高质量的血管造影,然后注射化疗栓塞药物。血管造影有几个目的:描述肝动脉的解剖结构和潜在的变化,确定肿瘤动脉供给者,确定治疗中应避免损伤的动脉(如胃右动脉,胃十二指肠动脉,以防止无意的非靶向栓塞)和评估门静脉开放[50]。现代技术包括使用圆锥束计算机断层扫描(CBCT)来显著提高肿瘤的检出率以及TACE[51]期间肿瘤供血动脉的检出率。化疗栓塞药物注射后,通常随后是栓塞剂(例如明胶泡沫、聚乙烯醇(PVA)或校准微球)。TACE的最佳终点尚未正式确定,但通常情况下,大多数介入医师会栓塞直至停滞期,或接近停滞期,达到“冬季树状”表现[52]。通常需要多次治疗,以大叶的方式交替进行,特别是在双叶性疾病的情况下,以确保满意的治疗,以及防止药物*性和避免与栓塞相关的潜在肝失代偿。

传统TACE(cTACE)用于不可切除的CRLM,即化疗药物与碘油(Guerbet,Paris,France)混合形成液体乳剂,主要用于肝癌。常用的药物有丝裂霉素、顺铂和阿霉素。随着药物洗脱(DEB,DC/LCbead,BTG,UKLtd.)技术的出现,单独使用cTACE治疗CRLM的情况逐渐减少,这可能与增加OS的疗效有限以及缺乏前瞻性试验有关。DEB-TACE利用载有细胞*性物质(如伊立替康)的校准微球,以更长时间和可重复的方式释放药物[53]。使用DEB还导致化疗药物峰值血药浓度低于cTACE,本质上减少了全身副作用和对健康肝实质[54]的局部*性作用。在CRLM的背景下,用装载伊立替康的DEB(DEBIRI)获得的结果是很有希望的,这将在后面的部分中具体讨论。迄今为止,还没有将DEBIRI-TACE与cTACE进行正面比较的研究,因此,使用二者中的哪一种通常由机构偏好决定的。

3.1单纯颗粒栓塞的证据

已经研究了经动脉单纯颗粒栓塞(TAE)治疗不可切除的CRLM,尽管有关该主题的数据有限且据我们所知并未广泛使用。年的一项前瞻性研究评估了61名不可切除的CRLM患者,研究设计将患者随机分配到单纯TAE(使用明胶海绵和自体冻干硬脑膜)、HAIC或不治疗,结果显示TAE组没有显着的生存获益。在一项评估DEBIRI在大鼠结直肠肝转移模型中的优势的单独研究中[57],与DEBIRI的剂量依赖性反应相比,单独使用DEB栓塞对肿瘤负荷没有影响。这项研究的结果表明,药物和栓塞的作用对于实现杀瘤反应都很重要。相比之下,Tanaka等人的一项初步研究评估了在两名大量预处理的不可切除的CRLM患者中,重复通过植入式孔道导管系统给药的μm校准微球的单纯TAE的反应[58]。由于在第一次TAE手术后13天初步观察到肝动脉再通和复发性肿瘤染色,该手术以14-21天的间隔重复四次。两名患者在手术后的两个月计算机断层扫描(CT)随访显示肿瘤坏死和OS接近6个月,没有任何额外的收益。单纯的TAE联合经皮消融治疗寡转移性、不可切除的CRLM可能有持续的作用,其中一些研究表明,结合这两种方式可以实现更大的消融量和减少外周复发的协同效应。

3.2常规TACE(cTACE)的证据

cTACE的证据来自迄今为止最大的一个系列中评估了例不能切除、化疗难治的CRLM患者cTACE的长期结果,总RR为65%,报告的1年、2年和3年生存率分别为62%、28%和7%(中位OS为14个月)。在二线治疗期间或之后使用TACE,患者平均治疗6个疗程(范围:3-29)。化疗药物方案包括丝裂霉素C、丝裂霉素C/伊立替康、丝裂霉素C/吉西他滨或丝裂霉素C/伊立替康/顺铂联合碘油和淀粉微球栓塞。目前没有正式的研究评估cTACE在一线治疗中的使用。然而,Albert等人[61]的一项研究评估了例接受cTACE患者,其中包括63例(52%)曾接受过0-1线的顺铂、阿霉素和丝裂霉素C混合碘油和PVA颗粒的全身治疗。不出所料,之前接受过0-1线全身治疗的患者比之前接受过3-5线全身治疗的患者表现更好,中位OS分别为12个月和6个月,所有患者开始治疗后的总RR为43%,中位OS为9个月。另一项研究评估了66名患者的结果(46%的患者接受化疗),使用用5-FU/GM-CSF/Melphalan加碘化油和明胶海绵治疗的总RR为88%(WHO标准)[62]。然而,这项研究的中位生存率并未得到,因为只有66%的患者在2年后存活。总的来说,cTACE的可用数据显示在增加OS方面的疗效有限,特别是在现代全身化疗时代。再加上缺乏前瞻性试验,在不能切除的CRLM中,DEBIR-TACE的应用似乎已经取代了单纯cTACE。然而,cTACE与其他疗法联合应用,如经皮消融治疗寡转移、不可切除的CRLM,似乎有一定的作用。然而,cTACE与其他疗法(例如经皮消融治疗寡转移性、不可切除的CRLM)似乎确实有作用。在一项对名接受重复cTACE的患者的回顾性研究中,名患者接受了新辅助治疗,然后进行了经皮热消融[63]。与仅在姑息治疗中使用cTACE治疗的患者相比,这组患者在中位PFS和OS方面的表现更好(11个月和26个月对比6个月和13个月)。在一项单独的II期研究中,对25名接受TACE(可降解淀粉微球和丝裂霉素C)继以射频消融(RFA)治疗的患者进行了研究,2年局部肿瘤控制率为92%,中位OS为48.4个月[64]。

3.3DEBIRI-TACE的证据

关于DEBIRI-TACE疗效的数据更多地基于一系列有限的II期试验[65–68],以及表2中总结的随机III期试验。在一项多中心、单臂前瞻性研究中,对55名既往接受多个化疗方案治疗的患者进行了总共99次DEBIRI治疗(中位数为2次,范围:1-5),结果显示1年时总RR为75%,PFS和OS分别为11个月和19个月[65]。在另一项研究中,Aliberti等人评估了82名接受DEBIRI治疗的重度预处理患者(至少2行先前全身化疗失败),结果显示中位随访时间为29个月,报告3个月时RR为78%,PFS和OS分别为8个月和25个月[66]。在最近的一项前瞻性II期研究中,Izzei等人[67]评估了20名在接受至少2个标准化疗方案中后发生进展的患者,另外50%的患者接受3个以上的化疗方案后失败,结果显示客观RR为60%(根据改良RECIST1.1(mRECIST)),中位PFS和OS分别为4个月和7.3个月。在这项研究中获得的不太有利的结果可能与几个因素有关,例如样本量小以及40%(20名患者中有8名)的患者在完成治疗前停止治疗。除贝伐单抗等生物制剂外,DEBIRI的疗效也已被检测。在一项对30名治疗前患者的前瞻性研究中[68],将患者随机分为单独使用DEBIRI或联合使用贝伐单抗的DEBIRI组,与单独使用DEBIRI组相比,添加贝伐单抗组的RR(77%比19%,p0.01)、PFS(6个月比4个月,p0.01)和中位OS(12个月比5.8个月,p0.01)增加。在Fiorentini等人[69]进行的一项小规模的III期随机对照试验中,74例单纯肝转移性CRLM患者随机接受DEBIRI或FOLFIRI治疗。所有入组患者均接受过至少2次全身化疗。接受DEBIRI治疗的患者对每个受累肝叶进行两次治疗,间隔一个月。虽然有人质疑这项研究的统计严谨性,但使用DEBIRI和FOLFIRI治疗的患者的OS总增加了7个月(分别为22个月和15个月,p=0.),DEBIRI组的PFS也有所改善(分别为7个月和4个月,p=0.)。在评估生活质量时,使用DEBIRI治疗的患者生活质量持续时间更长,副作用较少(8个月比3个月,p0.)。在一线治疗中,Martins等人评估了10名接受DEBIRI和全身mFOLFOX±贝伐单抗治疗的未接受过化疗患者的治疗效果[72]。尽管样本量很小,但结果令人印象深刻,12个月的RR为%,中位OS为15个月:4名患者(40%)成功进行了二次肝CRLM切除,总的病理反应率为90–95%[73]。这种高度的病理性坏死反映在转移性结直肠癌(PARAGON-II)手术前使用伊立替康珠化疗栓塞研究[74]中,其中40名易于切除的CRLM患者在手术前1个月在新辅助环境下接受了一次DEBIRI治疗。76%的靶向切除病灶显示组织学上主要或完全的病理反应。在一项对70名患者进行的随机II期试验中,评估了DEBIRI联合全身mFOLFOX化疗±贝伐单抗与FOLFOX化疗±贝伐单抗对于未接受过化疗的患者的治疗效果,结果显示DEBIRI组的6个月RR总体改善(76%比60%,p=0.05),这导致CTR率显著提高(35%比16%,p=0.05),PFS中位数延长(15个月比8个月,p=0.18),尽管不显著[70]。研究组间化疗相关不良事件无显著差异。最近的一项II期研究[71]评估了57名接受DEBIRI和mFOLFOX6治疗的肝占优势的CRLM未接受过化疗患者。大多数患者接受了4次DEBIRI治疗,在左叶和右叶之间交替进行,尽管37%的患者在2次治疗中接受了双叶治疗,随后在该亚组中遇到了更严重的*性。尽管研究没有达到终点,即9个月时PFS75%(实际9个月PFS为54%),但目标RR为73%,PFS和OS中位数分别为10.8个月和37.4个月。值得注意的是,19名患者(33%)被适当降级以进行二次R0切除术(有或没有消融治疗)。

3.4.TACE的并发症

大约30%接受DEBIRI-TACE的患者出现轻度不良并发症,最常见的是腹痛、高血压、恶心和呕吐[75]。多达三分之二的患者可发生栓塞后综合征,其特征是腹痛、恶心、疲劳、肝功能暂时性紊乱和治疗期间或治疗后与败血症无关的发热[76]。肝脓肿、肝功能衰竭、胰腺炎和消化性溃疡等严重并发症很少见,与非靶向栓塞相关的胃肠道缺血发生1%[23]。

据报道,多达11%的TACE患者出现胆管损伤,这是因为胆管完全由肝动脉血管系统灌注[77]。由于化疗局部给药,全身药物*性很少见。不良并发症的增加和住院时间的延长与经肝动脉利多卡因的使用不足、三次或三次以上治疗、TACE期间完全停滞、每次治疗剂量mgDEBIRI、血清胆红素2.0mg/dL和肝脏肿瘤累及率50%有关[78]。当比较DEB-TACE和cTACE时,两者都具有相似的*性特征,尽管与cTACE相比,DEB-TACE显示出较少的药物相关不良事件[79]。

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