迟秀梅牛俊奇
医院
编者按
目前，被世界各国专家们承认的病*性肝炎共有5种，即甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎。其中的丁型肝炎是由丁型肝炎病*(HDV)侵入人体所引起。本文将简要介绍HDV的结构特点、丁型肝炎的流行病学及其临床表现。
HDV的结构特点
年意大利学者Rizzetto用免疫荧光法在慢性乙型肝炎患者的肝细胞核内发现一种新的病*抗原，并称为δ因子(deltaagent)[1]。年将δ因子及其抗原，抗体和相关肝炎分别命名为丁型肝炎病*（hepatitisDVirus,HDV），δ抗原（HepatitisDAntigen，HDAg），δ抗体（Anti-HD）和δ肝炎（HepatitisD）。年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构将丁型肝炎病*列为3类致癌物(对人体致癌性尚未归类的物质)。
HDV为直径35-37nm的球形颗粒，核心颗粒由单股负链共价闭合的环状RNA和HDAg组成（图1）。HDAg是已知的唯一由HDVRNA编码的功能性蛋白，是HDV病*颗粒的一种内部成分，通常存在于患者的血浆或肝脏中。HDAg有27kDa和24kDa两种分子量形式，分别命名为：大HDAg和小HDAg。大HDAg较小HDAg的羧基端多出19个氨基酸，HDVRNA的复制需要小HDAg，而病*组装需要大HDAg[2]。
HDV核心颗粒外包着3种HBV表面抗原（小、中和大HBsAg）组成的包膜。小HBsAg与病*的组装有关，大HBsAg与病*的入侵有关，而中HBsAg似乎可有可无[3]。HDV是一种缺陷病*，必须依赖辅助病*HBV为其提供包膜，才能完成自身的入侵和分泌过程。HDV核心颗粒与包膜蛋白结合时，通过大HDAg识别小HBsAg进行组装[4]。小HBsAg能独自完成HDV的组装和释放的全部过程。但只包被小HBsAg、缺乏大HBsAg的HDV颗粒没有感染性[3]。
图1.丁型肝炎病*分子构成
HDV发病依赖病*因素和宿主因素两方面。病*因素：大HDAg羧基端多出的19个氨基酸具有基因型特异性，不同型别的HDV的组装能力也略有差异；丁型肝炎病*一段RNA序列与细胞7SRNA具有同源性，会干扰细胞功能；HDVRNA复制使用细胞的转录机制，基因转录可能受到抑制。宿主因素：丁型肝炎病*发病需要乙肝病*。
HDV为一有缺陷的单股负链RNA病*，必需依赖HBV等嗜肝DNA病*为其提供外壳，才能进行复制。HDV存在于HBsAg阳性的HDV感染者的肝细胞核内和血清中，主要在肝细胞内复制。HDV易发生变异。人感染HDV后可明显抑制HBVDNA的合成，HDAg出现与血清中HBVDNA减少相一致，随着HDAg转阴和抗-HD出现，HBVDNA又恢复到原水平。
丁型肝炎的流行病学
丁型肝炎流行的地区性差异比较大，高流行率的地区包括蒙古、亚马逊流域、中非、中欧和东欧等[5]。很多国家没有完善的丁型肝炎流行病学的调查，理论上，HBsAg阳性的人群都应检测HDV抗体，但实际全世界HDV检测率都很低。英国的检测率为40%~90%，希腊大约为35%，美国大约为5%。
我国也展开了一些关于丁型肝炎流行病学的相关调查。年毕胜利教授团队对中国五个省份名HBsAg阳性患者的抗-HD进行检测，总体阳性率为1.21%[6]。年张福杰教授和王彦博士对七个省市例HBsAg阳性血浆进行检测，HDV总体感染率为2.63%，其中例HIV/HBV合并感染者HDV感染率为7.91%，HBV单独感染人群的HDV感染率为0.85%。七省市中感染率最高为四川，其他依次为广西，广东，*，内蒙古，北京，云南[7]。年徐华国教授的meta分析结果显示，中国普通人群HDV的流行率为0.45%；没有危险行为的HBsAg阳性患者中，HDV的流行率为5.57%；有静脉内吸*史的HBsAg阳性患者HDV的流行率为60.68%；有危险性行为的HBsAg阳性患者中HDV的流行率为25.74%[8]。
医院（下简称吉大一院）早在年就开展了很多关于丁型肝炎的研究[9-11]。早期研究结论为，在各型肝病中，以肝硬化和重症肝炎患者中丁型肝炎抗体检出率最高，且肝炎病*的混合感染容易引起肝病病情反复活动，并使临床中重症肝炎的发生增多。
吉大一院联合共计15家医院进行了全国多中心的HBsAg阳性病人的丁肝病*感染的流行病学调查。使用德国海德堡大学胶体金试纸条/北京万泰ELISA试剂盒进行HDV-IgG抗体检测，使用意大利RoboGeneHDVqPCR试剂盒进行HDVRNA检测。实验发现内蒙古/医院普通人群HDV-IgG抗体阳性率较高（图2）。内蒙古名HBsAg阳性患者中，35人呈HDV-IgG抗体阳性，阳性率为13.9%。其中34人HDVRNA检测结果为阳性。*名HBsAg阳性患者中，7人呈HDV-IgG抗体阳性，阳性率为3.9%，其中6人HDVRNA检测结果为阳性。其他地区（西藏，广东，湖北，上海，江苏，山东，辽宁，吉林，黑龙江）的阳性率均为0%，所有地区总体阳性率为1.4%。对内蒙古人群进行分层分析，非肝硬化患者的HDV-IgG抗体阳性率为12.7%，肝硬化患者中的HDV-IgG抗体阳性率为44.4%。（以上为待发表数据。）
图2.国内多中心普通乙肝患者中HDV抗体/HDVRNA检出率
同时，我们对吉大一院年至年住院的例肝衰竭患者进行了回顾性分析，HDV抗体阳性率3.26%。HBV表面抗原阳性的普通乙肝患者中，份HBVDNAIU标本中0例HDV抗体阳性；份HBVDNA＜IU标本中2例HDV抗体阳性，阳性率0.36%。例HBV/HCV合并感染患者中34例HDV抗体阳性，阳性率31.8%，HDVRNA阳性率约为16.8%。抗-HBc阳性的单纯丙肝患者中，HDV抗体阳性率为2.0%(21/)，HDVRNA阳性率为0.4%（4/）。对内蒙古9例HDVRNA阳性患者进行HDV分型分析，发现仅1名患者为HDV-1型，其余患者均为HDV-2型（图3）。
年4月至7月再次随访上述流行病学调查中HDV抗体阳性的患者时，发现很多人已经去世。内蒙古地区电话随访显示，35位阳性病例中9位去世。扶余地区电话随访65位阳性病例中11位去世，5位已经进展为肝硬化或肝癌。
图3.HDV病*基因型
上述调查结果显示肝衰竭或者重症肝炎患者，或者乙丙合并感染者以及乙肝病*定量偏低的患者合并丁型肝炎感染的可能性更大，并常常可以导致肝炎症状加重，病情快速进展并恶化。故乙型肝炎患者的病情若突然恶化加重，应警惕有无HDV感染，可加强相关检查，以早期明确诊断。
丁型肝炎的治疗
治疗方面，对于HBV和HDV双重感染导致的慢性丁型肝炎，其治疗难度远远大于单一的慢性乙型肝炎。目前对于HBV/HDV合并感染者并无已批准的治疗药物。年7月，欧洲药监局EMA有条件批准了Bulevirtide的临床应用。德国的MyrcludexB在欧洲获批治疗丁型肝炎。北京华辉安健的HH和杨森JNJ-均处在临床试验阶段。期待更多的乙肝和丁肝的新药更快被研发并应用。
再次对参与全国多中心HBsAg阳性病人的丁肝病*感染医院参加人员致谢
医院：张专才，付春山
医院：韩白乙拉
医院：张跃新，孙晓风
医院：石荔，温青萍
哈医院：于雷
医院：胡晓丽
医院：李鲁平，宋树森
医院：李婕，刘传礼
医院：张欣欣，陈嘉
同济医院：杨东亮，王欢
医院：叶春艳
医院：侯金林，孙剑，梁携儿
参考文献：（可上下滑动查看）
[1]RizzettoM,CaneseMG,AricòS,etal.Immunofluorescencedetectionofnewantigen-antibodysystem(delta/anti-delta)associatedtohepatitisBvirusinliverandinserumofHBsAgcarriers[J].Gut,,18(12):-1.
[2]MenthaN,ClémentS,NegroF,etal.AreviewonhepatitisD:Fromvirologytonewtherapies[J].JAdvRes,,17:3-15.
[3]SureauC,GuerraB,LeeH.ThemiddlehepatitisBvirusenvelopeproteinisnotnecessaryforinfectivityofhepatitisdeltavirus[J].JVirol,,68(6):-6.
[4]SureauC,NegroF.Thehepatitisdeltavirus:Replicationandpathogenesis[J].Journalofhepatology,,64:S-S.
[5]HughesSA,WedemeyerH,HarrisonPM.Hepatitisdeltavirus[J].Lancet,,():73-85.
[6]ShenL,GuY,SunL,etal.DevelopmentofahepatitisdeltavirusantibodyassayforstudyoftheprevalenceofHDVamongindividualsinfectedwithhepatitisBvirusinChina[J].JMedVirol,,84(3):-9.
[7]王彦.我国丁型肝炎病*感染情况调查和病*分子特性研究[D].中国疾病预防控制中心,.
[8]ChenH,ShenD,JiD,etal.PrevalenceandburdenofhepatitisDvirusinfectionintheglobalpopulation:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Gut,,68(3):-.
[9]张清泉,牛俊奇,袁保山,etal.病*性肝炎例抗-δ抗体的检测[J].临床肝胆病杂志,(04):.
[10]张清泉,牛俊奇,袁保山,etal.长春地区例病*性肝炎抗-δ抗体检测报告[J].白求恩医科大学学报,(06):-.
[11]胡玉林，张清泉，许昶,魏丽晶.甲、乙、丙、丁各型肝炎病*混合感染的临床研究[J].白求恩医科大学学报,(03):-.
专家简介
牛俊奇，教授，博士生导师
医院肝病科主任,吉林省肝病研究所所长，吉林省资深高级专家，吉林大学唐敖庆特聘教授，全国卫生系统先进工作者。承担十二五重大专项4项、十一五重大专项3项，计划1项，课题1项，卫生部临床学科重点项目2项，国家自然科学基金9项。主持或参与新药临床试验研究项目共计项。共发表SCI科研文章篇，总影响因子；其中第一作者或通讯作者发表文章70篇，影响因子。获得中华医学科技奖二等奖1项，教育部高等学校科学研究优秀成果奖，吉林省自然科学奖一等奖2项。
专家简介
迟秀梅，副教授，硕士生导师
毕业于吉林大学生物化学与分子生物学专业，曾两次赴美国访学。主要从事病*性肝炎中病*和宿主相互作用的分子机制、分子诊断标志物、新型诊断试剂研发及新药一期临床试验。近年来累计发表SCI文章21篇，总影响因子87。承担国家十三五科技重大专项子课题1项，国家十二五科技重大专项子课题1项，国家自然科学基金课题1项，教育部“高等学校博士学科点专项科研基金”新教师基金项目1项。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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