刘召波，栗光明
首都医科医院普通外科中心
摘要：肝移植是根治性治疗肝癌的方法之一，但肝移植术后肝癌复发严重影响移植患者的长期生存。通过积极的预防措施，免疫抑制剂调整，早期发现以及全面制订肝癌复发后的干预措施，有助于提高肝癌肝移植患者临床疗效并改善长期生存。为了进一步改善肝移植患者预后，从预防复发及复发后的治疗两大方面对肝移植术后肝癌复发的最新防治进展进行归纳和总结。
关键词：癌,肝细胞;肝移植;复发;治疗学
作者简介：刘召波(—)，男，副主任医师，主要从事肝移植和肝胆疾病研究
通信作者：栗光明，liguangming
ccmu.edu.cn中国每年超过30万人死于肝细胞癌（以下简称肝癌），肝移植完整切除肝脏肿瘤及病变肝脏，是理论上彻底、有效的肝癌根治性治疗方法。但移植患者术后均面临肝癌复发的问题，即使在最为严格的米兰标准下，肝癌肝移植术后5年肿瘤复发率仍达4.3%，而随着肝癌肝移植指征的扩大，移植术后肿瘤复发率的升高不可避免，据报道肝移植术后5年复发率达到20%~57.8%，肝癌复发后移植受者的中位生存期仅为10.6~12.2个月［1-3］。肝移植术后肝癌复发、转移己成为影响肝癌肝移植疗效的最主要因素。早期发现肝癌复发并实施全面、积极的预防措施，有助于提高肝癌肝移植患者临床疗效并改善长期生存。本文将对肝癌肝移植术后肝癌复发防治的经验及最新进展进行归纳和总结。
肝癌肝移植术后肝癌复发的防治是一个全面、系统的过程，主要包含预防和治疗两大方面。
1肝癌肝移植术后肝癌复发的预防
1.1高危复发患者的识别降低肝癌肝移植术后肝癌复发率，除了按照标准选择合适的受体之外，准确识别高危复发人群，评估和预测肝癌复发风险尤为重要。肿瘤复发、转移的相关危险因素是多方面的，相关研究发现危险因素主要包括：（1）肿瘤相关指标。肿瘤的病理和生物学特性是移植术后肝癌复发最为重要的影响因素，包括肿瘤数目、大小、分化程度、有无包膜、是否存在大血管和脉管侵犯及甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）［4］以及血小板与淋巴细胞比值（PLR）［5］等肿瘤生物学指标。（2）供体因素。来自移植受者的科学登记处的数据［6］分析显示，供者年龄＞60岁、糖尿病病史、BMI≥35kg/m2、严重的移植物脂肪变性（超过60%）、心脏死亡捐献热缺血时间延长与肝移植术后肝癌高复发率相关。Nagai等［7］研究发现，供肝冷缺血时间超过10h也是移植术后肝癌复发的独立危险因素。（3）受体因素。终末期肝病模型（MELD）评分＞30分［8］、移植前HBVDNA水平＞5log10拷贝/ml和术后HBV复发［9］以及术前对局部治疗应答不佳同样是移植术后肝癌复发的预测因素［10］。
近年来通过优化组合上述参数，构建出多种预测模型预测肿瘤复发，这种基于机器学习构建的综合性肝癌复发危险模型具有更高的准确性。较知名的有RETREAT模型［11］、Metroticket2.0模型［12］等。这些模型为临床筛查高危复发患者提供了一定的帮助，是目前及将来肝癌肝移植领域的重要研究方向之一。
1.2高危复发患者的随访肝癌肝移植术后肿瘤的中位复发时间为12~16个月［13］，约75%的患者在移植术后2年内出现肿瘤复发，因此术后早期的密切随访对于具备上述高危复发因素的肝癌肝移植患者尤为重要。一项多中心研究［14］发现，移植术后影像学监测扫描次数的增加与复发后生存期的改善有关。
《中国肝移植术后随访技术规范(版)》［15］推荐肝移植患者术后3个月内每周随访1次；术后3~6个月内，每2周随访1次；术后6~12个月，每月随访1次。但针对肿瘤高复发风险患者，应加强随访，缩短随访时间。术前肿瘤标志物阳性患者，其血液AFP、PIVKA-Ⅱ等肿瘤标志物连续检测的动态变化有助于早期发现隐匿性病灶［16］。影像学检查可选择肝脏超声或增强MRI检查，以及胸部CT平扫，排除肝肿瘤复发转移可能。
1.3预防性干预措施
肝癌肝移植患者术后预防性干预措施主要包括免疫抑制方案的调整、抗病*治疗和预防性辅助治疗。
1.3.1免疫抑制剂的调整移植术后免疫抑制剂的应用使受者处于免疫抑制状态，免疫监视系统受到破坏，促进了肿瘤复发、转移。免疫制剂方案的优化及调整贯穿移植术后肝癌复发的预防和治疗阶段。体外研究［17］表明，钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurininhibitor,CNI）促进肿瘤生长。此外，一些回顾性研究［18-19］表明CNI水平与肝癌复发之间存在关联。因此《中国肝癌肝移植临床实践指南(版)》［3］及《中国肝移植免疫抑制治疗与排斥反应诊疗规范(版)》［20］主张个体化、低剂量的免疫抑制剂方案，并建议肝癌肝移植受者应采用低剂量CNI和糖皮质激素早期撤除方案，甚至是无激素方案。
回顾性研究及荟萃分析［21-24］表明，使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）抑制剂（西罗莫司和依维莫司）的肝癌肝移植受者，术后肝癌复发率显著低于使用CNI的受者，以依维莫司更优［21］。基于西罗莫司抗细胞增殖和抗肿瘤血管生成等作用机制，其能够降低肝癌肝移植术后肿瘤复发率。体外实验和临床回顾性数据证实了mTOR抑制剂的抗肿瘤作用，但唯一的前瞻性随机多中心研究［25］发现，西罗莫司组与采用低剂量CNI的单一疗法或联合疗法两组之间的无复发生存期和总体生存率并无差异。但是该试验的亚组分析显示，低风险、符合米兰标准的移植患者同高风险的移植患者相比，使用西罗莫司方案受益更大。《中国肝癌肝移植临床实践指南(版)》［3］、《中国肝移植免疫抑制治疗与排斥反应诊疗规范(版)》［20］、《中国肝移植术后原发病复发诊疗规范(版)》［26］及《西罗莫司在肝癌肝移植中应用的中国专家共识(版)》［27］等国内指南仍推荐可在肝移植术后4~6周转换为以西罗莫司为基础的免疫抑制方案，联合吗替麦考酚酯或低剂量CNI。
1.3.2抗病*治疗中国肝癌肝移植受者90%以上与HBV及HCV感染相关。移植后病*性肝炎复发的受者，肝癌复发风险增加。术后需长期监测并使用核苷(酸)类抗病*药物和预防乙型肝炎复发。恩替卡韦/替诺福韦联合低剂量乙型肝炎免疫球蛋白是预防移植术后乙型肝炎复发的一线方案［3］。此外，本中心的研究［28］表明，移植术后接种乙型肝炎疫苗重建主动免疫同样可以预防乙型肝炎复发。丙型肝炎肝移植受者在移植术后出现HCV复发均应尽早采用直接抗病*药物治疗，治疗时机建议在肝移植术后3~6个月。
1.3.3预防性辅助治疗目前用于预防肝癌肝移植术后复发的预防性辅助治疗尚无定论。系统性化疗的相关研究数量有限且证据级别较低。一些研究［29-30］发现肝癌肝移植患者使用顺铂或5-氟尿嘧啶等药物进行化疗，并未显示任何明显的益处，宜慎重选择该方案作为预防性或常规治疗。
多靶点酪氨酸激酶抑制剂等靶向药物的研发与应用为肝癌治疗带来了希望，如一线药物索拉非尼、仑伐替尼及二线药物瑞戈非尼。但基于索拉非尼作为辅助治疗在移植术后预防肝癌复发的研究并未取得良好效果［31-32］，因此不建议使用索拉非尼作为预防复发的辅助治疗［33］。近来，仑伐替尼及瑞戈非尼已被批准为肝癌一线和二线用药，但这两种药物在高复发风险受者的预防方面文献较少，值得开展相关的临床研究。
2肝癌肝移植术后肝癌复发的治疗
针对已经出现肿瘤复发的移植患者，肝癌复发的治疗策略取决于复发类型（肝内与肝外）、受累器官和受累程度而有所不同。治疗方式主要包括免疫抑制剂调整、局部治疗和全身治疗三大方面。
2.1免疫抑制剂调整免疫制剂方案的优化及调整贯穿移植术后肝癌复发的预防和治疗阶段。对于肝移植术后肝癌复发的受者，应尽可能降低CNI及激素剂量，甚至停用激素。指南［3］首先建议将CNI替换为西罗莫司为基础的免疫抑制方案。
2.2局部治疗以手术治疗为主（肝内或肝外切除和再移植）。虽然肝癌复发明显降低肝癌肝移植的疗效，但积极的干预及治疗能使患者生存获益。无论是肝内复发还是肝外转移，能手术切除者的预后明显好于不能手术者，治愈意向组（手术切除或射频消融）优于姑息性治疗组（索拉非尼或全身化疗）［34-35］。肝移植术后肝癌复发的多变量分析中，晚期肿瘤复发（＞24个月）和手术切除是生存的两个独立预测因素［36］。如病灶复发局限于某一肝叶或肝段，术前评估可切除，则应首选切除病灶，部分小肝癌病灶也可采用肿瘤局部消融治疗［3］。来自我国郑树森院士团队［37］的数据表明，移植术后复发肝癌患者中，接受根治性切除并接受非手术治疗的患者肝癌复发后的平均总生存期为20.9个月，明显优于仅接受非手术治疗（9.4个月）或最佳支持治疗（2.4个月）的患者。
2.3全身治疗
全身治疗方案包括传统的介入、放疗、化疗方案，以及靶向药物、免疫治疗方案和最佳支持治疗。
2.3.1传统方案肝癌肝移植术后大部分患者表现为播散转移而无法行根治性手术切除，可以考虑经肝动脉化疗栓塞术治疗、系统化疗、立体定向放射［38］等传统全身治疗为主的方案。这种情况下复发患者的治疗建议与移植前的肝癌治疗建议相同［33］，其治疗结果同肝癌切除肿瘤复发类似，并无突破性进展。
2.3.2靶向药物靶向药物预防肝癌复发的作用并不确定，但在移植术后肝癌复发后的治疗过程中发挥重要作用。一项多中心回顾性研究［３９］显示，肝移植术后复发肝癌索拉非尼治疗失败后，瑞戈非尼的序贯靶向治疗方案取得了良好疗效，中位总生存期达到12.9个月（开始瑞戈非尼治疗起计算）和38.4个月（索拉非尼治疗起计算）。同时也有瑞戈非尼联合雷帕霉素治疗肝移植术后弥漫双肺转移的个案报道［40］。郑树森院士团队［37］的研究显示，接受仑伐替尼序贯治疗的索拉非尼耐受患者，其中位总生存期为19.5个月，远远超过索拉非尼治疗失败后停用索拉非尼或接受瑞格非尼治疗的患者（12个月，P＜0.）。仑伐替尼的使用经验主要基于未行移植肝癌患者，其对肝移植高复发风险受者复发后的治疗效果值得开展相关的临床研究。
2.3.3免疫治疗近年来，可阻断负性调控分子如细胞*性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1等免疫检查点阻断剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）为代表的免疫治疗方案治疗晚期肝癌取得了突破性进展。但对于肝移植患者这一特殊群体，ICI的使用存在诱发急性排斥反应和致命性肝衰竭的风险，缺乏大宗使用ICI的安全性数据。由于ICI具有潜在的临床益处，自获得批准以来，已在许多移植患者中用于挽救性治疗。越来越多肝移植受者尝试ICI治疗，然而多篇研究［41-42］报道实体器官移植受者应用ICI后发生急性排斥反应，肝移植术后应用ICI的急性排斥反应发生率为35%~37%；包括完全缓解和部分缓解的疾病控制率为21%（4/19）［43］。因此，目前ICI的临床研究将器官移植患者排除在外。目前发表的肝移植术后应用ICI的文献多为病例报道，证据等级低。因存在致死性排斥反应发生的风险，故在临床应用中不常规使用ICI治疗复发肿瘤，通常在常规治疗无效后才考虑使用ICI类药物。
目前免疫治疗在肝移植中研究的重点是寻找特异性的标志物，以区分哪些患者会在免疫治疗中受益，哪些患者具有高发急性排斥反应的风险。首先在药物选择方面，需要注意的是，不同ICI诱发排斥反应的风险也不同。有文献［44］报道，派姆单抗（Pembrolizumab）的排斥反应发生率大于纳武单抗（Nivolumab）和伊匹单抗（Ipilimumab），但因病例数过少，报告的数据不足以支持结论：即在肝移植受者中，CTLA-4抑制剂比PD-1/PD-L1抑制剂更安全。此外，在导致排异风险方面，美国梅奥医学中心［45］回顾性分析了该中心7例肝移植术病例，发现没有发生排斥反应的3例患者移植肝脏均无同种异体移植淋巴细胞PD-L1染色，发生排异的2例患者其移植肝脏均具有同种异体移植淋巴细胞PD-L1表达，这提示移植肝脏的PD-L1表达可能预测移植排斥。同时研究发现，联合应用mTOR抑制剂的患者更易发生排异反应，使用CNI的患者均未出现治疗反应或移植排斥。总之，在移植患者中使用PD-1/PD-L1抑制剂的数据非常有限，需要进行更大的前瞻性研究以确定最佳的免疫调节疗法，在保留移植肝的同时达到最佳的抗肿瘤功效。
3结语
肝癌肝移植术后肿瘤复发的预防与治疗是临床医生和研究者