前入路与传统入路肝切除术治疗巨大肝癌临床疗效的Ｍｅｔａ分析
本文原载于《中华消化外科杂志》２０１５年第２期
近年来肝切除术已成为治疗肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤的一项常规手术方式［１］。传统的肝切除术通常先游离肝脏、松解肝脏周围韧带及粘连、分离结扎相关大血管后再行肝实质离断［２］。然而巨大的右肝占位性病变或者尾状叶占位性病变患者施行该术式存在较大的难度。暴力强行分离或不恰当的翻转肝脏容易导致肿瘤自发破裂出血、肝静脉或下腔静脉撕裂引发大出血和肿瘤的转移播散［３］。因此，Ｌａｉ等［４］于１９９６年首先提出了“非常规入路”肝切除术。该术式先利用直角钳深入肝后下腔静脉前方的间隙将肝脏向上托起，避免损伤肝静脉和下腔静脉，在不游离肝脏的前提下进行肝实质离断。后来学者将此术式命名为“前入路肝切除术”。然而，部分学者认为肝后下腔静脉间间隙的分离和隧道的建立是前入路肝切除术的难点和风险［４－５］。盲目不恰当地建立隧道导致大出血致命的后果，且缺少充分的临床疗效评价。因此，前入路肝切除术仍然存在争论。本研究采用Ｍｅｔａ分析前入路肝切除术与传统入路肝切除术治疗巨大肝癌的近期和远期疗效，以评价前入路肝切除术的有效性和安全性。
１ 资料与方法
１．１ 文献检索
检索Ｃｏｃｈｒａｎｅｌｉｂｒａｒｙ、ＰｕｂＭｅｄ、ＥＭＢＡＳＥ、Ｗｅｂｏｆｋｎｏｗｌｅｄｇｅ、中国期刊全文数据库（ＣＮＫＩ）、中国生物医学文献数据库（ＣＭＣＣ）和万方数据库。检索日期为各数据库建库至２０１３年１２月。中文检索词包括：原发性肝癌、转移性肝癌、手术、肝切除术、前入路、绕肝提拉法、传统入路等；英文检索词包括ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ、ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ、ＨＣＣ、ｓｕｒｇｅｒｙ、ｌｉｖｅｒｒｅｓｅｃｔｉｏｎ、ｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙ、ｈｅｐａｔｉｃｒｅｓｅｃｔｉｏｎ、ａｎｔｅｒｉｏｒａｐｐｒｏａｃｈ、ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌａｐｐｒｏａｃｈ和ｌｉｖｅｒｈａｎｇｉｎｇｍａｎｅｕｖｅｒ等。检索策略遵循Ｃｏｃｈｒａｎｅ系统评价手册５．１．２推荐的采用主题词与自由词相结合的计算机检索方式，并手工追溯已纳入文献的参考文献，以获取更多上述检索中未发现的相关文献。
１．２ 纳入标准和排除标准
根据Ｃｏｃｈｒａｎｅ系统评价手册５．１．２推荐的“ＰＩＣＯ模式”，从研究类型、研究对象、干预措施和结果测量等４个方面制订文献纳入和排除标准［６］。
纳入标准：（１）研究类型为提供原始数据的随机对照实验、队列研究和病例对照研究。（２）研究对象为符合临床诊断、且术后病理学确诊的原发性肝癌患者，性别和国籍不限。（３）干预措施：试验组患者行前入路肝切除术，对照组患者行传统入路肝切除术。（４）结局指标：近期指标：术中出血量、输血率、手术时间；平均住院时间、病死率和并发症发生率。远期指标：肿瘤的复发率和总生存率等。
排除标准：（１）非原发性肝癌患者。（２）缺乏严格对照的单臂试验、个案报道、病案系列研究、综述等文献。（３）无法获得或提供足够原始数据（至少１项近期指标和远期指标）对比前入路和传统入路手术的文献。（４）目前在研究、尚未发表或者不能提供原始数据的文献。
１．３ 文献筛选与数据提取
文献筛查由２名研究者独立筛查获取文献，并交叉核对纳入文献的结果。对于存在分歧的文献是否纳入，则需通过讨论或者由第３名研究者判断裁定。提取资料主要包括：文献题名、作者、发表时间、国家或地区、设计类型、手术入路、研究对象、结局指标。
１．４ 文献质量评价
文献的质量评价根据纳入研究的类型分别进行质量评价。对于随机对照试验，采用Ｃｏｃｈｒａｎｅ协作网推荐的质量风险表进行质量评价［７］。它包括：随机序列的产生、分配隐藏、盲法、数据缺失、选择性报告结果、其他可能的偏倚等。非随机对照研究（队列研究和病例对照研究），采用纽卡斯尔渥太华质量评价表（ＮｅｗｃａｓｔｌｅＯｔｔａｗａＳｃａｌｅ，ＮＯＳ）进行质量评价［８］。ＮＯＳ量表评分６分及其以上认为较高质量。质量评价亦由２名研究者独立进行并交叉核对结果。如存在分歧，则需通过讨论或者由第３名研究者协助判断裁定。
１．５ 统计学分析
应用Ｃｏｃｈｒａｎｅ系统评价工具ＲｅｖＭａｎ５．１．２软件进行Ｍｅｔａ分析。计数资料采用优势比（ｏｄｄｒａｔｉｏ，ＯＲ）分析统计，计量资料采用均数差（ｍｅａｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ，ＭＤ）分析统计。对纳入的研究进行异质性分析，如果无异质性或异质性小（Ｐ＞０．０５且Ｉ２＜５０％），采用固定效应模型对结果进行合并数据。如果异质性较大（Ｐ＜０．０５且Ｉ２＞５０％），采用随机效应模型合并数据或仅做定量分析。９５％可信区间（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ，９５％ＣＩ）表示最终结果。Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。
２ 结果
２．１ 文献检索结果
最终纳入符合标准的相关文献１３篇［４，９－２０］，其中随机对照试验３篇［１０，１８－１９］，非随机对照试验１０篇［９，１１－１７，２０］，包括队列研究［４，１５］和病例对照研究［９，１１－１４，１６－１７，２０］。一共纳入１２８７例原发性肝癌患者，其中前入路肝切除术６０３例，传统入路肝切除术６８４例。纳入文献的一般特征包括发表年限、国别、设计类型、样本量、结局指标等。见表１。
２．２ 纳入研究的质量评价
文献［１０，１８－１９］为随机对照试验，１篇偏倚风险高，２篇偏倚风险低；文献［４，９，１１－１７，２０］为非随机对照试验，平均质量评价为７分（５～９分）。
２．３ Ｍｅｔａ分析结果
２．３．１ 术中出血量：有４篇文献分析了前入路肝切除术与传统入路肝切除术患者的术中出血量［１１，１３，１５，１９］。各研究组之间存在异质性（Ｉ２＝７７％，Ｐ＜０．０５），采用随机效应模型合并数据。Ｍｅｔａ分析结果显示：前入路肝切除术患者术中出血量少于传统入路肝切除术，差异有统计学意义（ＭＤ＝－３４９．３９，９５％ＣＩ：－６３６．９６～－６１．８１，Ｐ＜０．０５）。见图１。
２．３．２ 术中输血率：有１２篇文献分析了前入路肝切除术与传统入路肝切除术患者的术中输血率［９－２０］。各研究组之间存在异质性（Ｉ２＝６２％，Ｐ＜０．０５），采用随机效应模型合并数据。Ｍｅｔａ分析结果显示：前入路肝切除术患者术中输血率低于传统入路肝切除术，差异有统计学意义（ＯＲ＝０．４１，９５％ＣＩ：０．２４～０．７２，Ｐ＜０．０５）。见图２。
２．３．３ 手术时间：有４篇文献分析了前入路肝切除术与传统入路肝切除术患者的手术时间［１１，１３，１５，１９］。各研究组之间无质性（Ｉ２＝０％，Ｐ＞０．０５），采用固定效应模型合并数据。Ｍｅｔａ分析结果显示：前入路肝切除术患者的手术时间少于传统入路肝切除术，差异有统计学意义（ＭＤ＝－４０．８１，９５％ＣＩ：－５７．８１～－２３．８０，Ｐ＜０．０５）。见图３。
２．３．４ 术后平均住院时间：４篇文献分析了前入路肝切除术与传统入路肝切除术患者的术后平均住院时间［１１，１３，１９－２０］。因各研究组之间存在异质性（Ｉ２＝８３％，Ｐ＜０．０５），故采用随机效应模型合并数据。Ｍｅｔａ分析结果显示：前入路肝切除术患者的术后平均住院时间短于传统入路肝切除术，差异有统计学意义（ＭＤ＝－４．５２，９５％ＣＩ：－８．３６～－０．６９，Ｐ＜０．０５）。见图４。
２．３．５ 术后病死率：１３篇文献均分析了前入路肝切除术与传统入路肝切除术患者的术后病死率。各研究组之间无异质性（Ｉ２＝０，Ｐ＞０．０５），采用固定效应模型合并数据。Ｍｅｔａ分析结果显示：前入路肝切除术患者的术后病死率低于传统入路肝切除术，差异有统计学意义（ＯＲ＝０．３２，９５％ＣＩ：０．１６～０．６２，Ｐ＜０．０５）。见图５。
２．３．６ 术后并发症发生率：１３篇文献分析了前入路肝切除术与传统入路肝切除术患者的术后并发症发生率。各研究组之间无异质性（Ｉ２＝０，Ｐ＞０．０５），采用固定效应模型合并数据。Ｍｅｔａ分析结果显示：前入路肝切除术患者的术后并发症发生率低于传统入路肝切除术，差异有统计学意义（ＯＲ＝０．６８，９５％ＣＩ：０．５３～０．８８，Ｐ＜０．０５）。见图６。
２．３．７ 肿瘤复发率：４篇文献报道了前入路肝切除术与传统入路肝切除术患者术后３年肿瘤复发率［１４－１６，２０］。各研究组之间无异质性（Ｉ２＝４４％，Ｐ＞０．０５），故采用固定效应模型合并数据。Ｍｅｔａ分析结果显示：前入路肝切除术３年肿瘤复发率显著低于传统入路肝切除术，差异有统计学意义（ＯＲ＝０．４５，９５％ＣＩ：０．２９～０．６９，Ｐ＜０．０５）。见图７。
２．３．８ 总体生存率：２篇文献报道了前入路肝切除术和传统入路肝切除术患者术后１年总体生存率［１５，２０］，３篇纳入文献报道了术后３年总体生存率［１４－１５，２０］。各研究之间无异质性（Ｉ２＝０，４９％，Ｐ＞０．０５），遂采用固定效应模型合并数据。Ｍｅｔａ分析结果显示：前入路肝切除术患者术后１、３年总体生存率均高于传统入路肝切除术，差异有统计学意义（ＯＲ＝２．７２，４．４７，９５％ＣＩ：１．５９～４．６６，２．６１～７．６３，Ｐ＜０．０５）。见图８，９。
２．４ 漏斗图分析发表偏倚
漏斗图不对称，大部分散点较集中均匀分布，但除３个研究分布较分散，存在一定的偏倚。见图１０。
３ 讨论
目前，肝切除手术已被广泛地接受并推广作为治疗肝脏原发性和继发性肿瘤的有效手段［２１］。其中有效控制出血、降低术后严重并发症发生率、降低病死率依然是肝脏外科医师最为
本研究纳入非随机、回顾性研究，因此存在一定偏倚，降低了证据强度。这是因为前入路肝切除术对于术者的手术操作有很高要求。目前该手术方式仅在国内外规模较大、具有丰富经验的肝脏外科中心开展。因此，仅有的资料都是回顾性的经验性临床资料。本研究中，部分文献的指标合并后异质性大，在一定程度上影响了结果的稳定性。这与部分研究来自于回顾性研究设计上的缺陷，样本量小，各观察指标统计表述方式不一致，进行了指标数据转化等因素有关。因此，前入路肝切除术的有效性还需通过大样本、高质量的前瞻性随机对照研究进一步证实。
３．２ Ｍｅｔａ分析结果评价
本研究结果显示：与传统入路肝切除术比较，前入路肝切除术能更加有效地降低术中出血量，降低术中输血率，缩短手术时间和术后平均住院时间，降低术后并发症的发生率和病死率。前入路肝切除术患者肿瘤的复发率较传统入路肝切除术患者低，总体生存率也较传统入路肝切除术患者高。
有效控制术中出血是肝脏外科手术的一个重要原则。这对于减少肝功能损害、防止术后肝衰竭，减少术后并发症、降低病死率有极其重要的意义［２７］。近期的文献已证实：术中大量出血和输血是增加肝癌切除术后病死率、并发症发生率和肿瘤复发的独立危险因素［２８］。本研究结果显示：与传统入路肝切除术比较，前入路肝切除术有着相对较低的术中出血量和输血率。这与以下几方面原因有关：（１）前入路在肝切除术过程中不需要反复翻转肝脏，降低不必要的挤压导致的肿瘤破裂出血几率。（２）减少不必反复翻转肝脏游离肝脏，避免肝静脉撕裂的可能。（３）在离断肝脏实质过程中，采用悬吊法提起肝脏，并借助超声刀、超声吸引刀、水媒电刀等先进的器械逐一处理血管的细小分支，有效地控制减少离断肝实质过程中的出血［２９－３０］。
术后并发症发生率和病死率也是肝切除术后
对于远期预后，笔者对纳入原发性肝癌的文献进行分析，结果显示：前入路肝切除术后３年肿瘤复发率、１年和３年总体生存率优于传统入路。Ｌｉｕ等［１０］发现前入路肝切除术血液中血浆ＡｌｂｍＲＮＡ水平较传统入路肝切除术低，证实了前入路不采用游离、翻转肝脏的过程减少肝细胞释放进去血循环中，同时也减少了肿瘤细胞的释放、转移播散，提高了远期预后。因此，前入路肝切除术更加符合肿瘤切除的无瘤原则［３４］。这也需要将来更多的基础研究进一步探索。
综上所述，相对于传统入路肝切除术，前入路肝切除术治疗巨大肝癌能明显减少术中出血量和输血率、缩短手术时间、降低术后并发症发生率和病死率、缩短平均住院时间；同时，前入路肝切除术治疗原发性肝癌的１年和３年生存率优于传统入路肝切除术。
参考文献(略)
（收稿日期：２０１４-１１-１３）
（本文编辑：张玉琳）
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