马敏 李笑天
作者单位：上海，复医院产科
子痫前期是人类特有的妊娠期疾病，常表现为高血压、蛋白尿及胎儿生长受限等，严重影响母儿健康。中性粒细胞介导的肝功能衰竭和急性呼吸窘迫综合征是重度子痫前期患者死亡的常见原因，也是全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）的两大主要临床特征。子痫前期孕妇娩出胎盘后，仍会发生产后子痫；而SIRS在去除创伤、烧伤、感染等因素后也会持续存在。且子痫前期和SIRS均伴有全身炎症介质释放、血管内皮损伤、高动力学状态、终末器官血流低灌注和中性粒细胞激活等，导致各种各样的临床表现。胎盘发育不良是子痫前期发生的关键，此外，胎盘浅着床、子宫螺旋动脉重铸障碍还会导致胎儿生长受限。同样，创伤、烧伤、感染等因素会诱发SIRS外，也会导致机体恢复不良，甚至诱发多器官功能障碍综合征。研究发现，子痫前期和SIRS具有很多共性，其内在联系如何，子痫前期是否是SIRS的一种表现形式，本文就此进行论述，以期对子痫前期的本质有更深刻的理解。
一、子痫前期
全球范围子痫前期的发病率为2%~10%[1-4]。年，美国妇产科医师学会妊娠期高血压疾病指南定义：子痫前期是指在20孕周后发生的高血压的基础上，伴有蛋白尿或其他终末器官功能障碍。这些靶器官包括脑、肺、肝、肾、胎盘，潜在的母体并发症有脑出血、肺水肿、肝衰竭、肾衰竭，最终死亡；潜在的胎儿并发症有胎儿生长受限、早产、胎儿窘迫等[5-7]。目前研究认为，子痫前期是一种多源性疾病，病因众多，发病机制复杂，临床表现多样，很难用一元论解释，甚至有人认为是一类疾病[6]。
年以前，高血压引起的脑出血是英国子痫前期患者死亡的主要原因。此后，肝功能衰竭和急性呼吸窘迫综合征占死因的40.5%，成为子痫前期患者的主要死因[8]。肝功能衰竭和急性呼吸窘迫综合征也是SIRS患者最常见的临床表现。研究认为，子痫前期是由于胎盘发育不良导致胎盘缺血缺氧，滋养细胞分泌大量细胞因子，诱导全身炎症反应产生大量炎性因子，引起广泛的血管内皮损伤和终末器官血流低灌注所致，而合胞体滋养细胞可能是触发内皮细胞损伤的介质，这是经典途径[6,9]。孕期胎盘血流量需求增加，导致胎盘血流灌注相对不足，缺血缺氧；以及原发性全身炎症反应性疾病分泌大量炎性因子加重多器官、多系统损伤，这是非经典途径[6]。研究还发现，子痫前期患者外周血中性粒细胞增多、活化，可能是联接合胞体滋养细胞和血管内皮细胞的重要桥梁[8-9]。
1.血管内皮细胞损伤：众多临床现象提示，胎盘是子痫前期发病的关键。但也有研究认为胎盘发育不良并不是子痫前期发生的病因，只是诱因[3]。有证据表明，子痫前期发生的中心环节是血管内皮细胞损伤[10]。
实验室检查中，反映血管内皮细胞损伤的指标主要有以下几个方面[11-15]：（1）凝血功能障碍：纤连蛋白、vW因子、Ⅷ因子抗原和血栓素浓度增加，血小板激活等；（2）血流和乙酰胆碱介导的血管舒张功能受损；（3）内源性血管扩张因子（如一氧化氮、前列环素）减少，内源性血管收缩因子（如内皮素、血栓素）增加；（4）血管对血管紧张素Ⅱ的敏感性增加；（5）内皮细胞活性增加。
在子痫前期过程中，主要的血管活性物质如血管内皮生长因子和胎盘源性生长因子表达下降，而抗血管活性物质—可溶性血管内皮生长因子受体1和可溶性转化生长因子-β辅助受体明显增加，导致血管内皮细胞损伤，产生血管活性因子，诱导全身反应，是血管内皮细胞损伤的重要发病机制[6]。
2.全身炎症反应：近年来学者们普遍认为，正常妊娠是一种轻微的全身炎症反应。子痫前期则是母体对妊娠状态的一种过度的全身炎症反应，血管内皮细胞损伤则是子痫前期患者白细胞、凝血系统和补体系统等多种因素共同参与的血管内全身炎症反应的一部分[3,16-17]。
研究表明，与正常妊娠相比，子痫前期患者体内促炎因子明显升高，而抑炎因子明显减少，炎症细胞显著增多和活化，凝血系统和补体系统广泛激活。C-反应蛋白是全身炎症反应的标记物，正常妊娠第4周时即明显升高，为早孕期存在全身炎症反应提供了有力证据，且子痫前期患者血清C-反应蛋白水平显著高于正常孕妇[18-19]。子痫前期患者血清中炎症介质如白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-2、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、可溶性磷脂酶A2及激活素A等明显高于正常孕妇，而IL-4、IL-5、IL-10则显著降低，这种现象在子痫前期患者早孕期即可出现[2,16,20-21]。研究发现，子痫前期患者外周血中性粒细胞延迟凋亡，中性粒细胞数量增多、活性增强，细胞表面分子标记物（细胞间黏附分子1、血管内皮细胞黏附分子1、E-选择素）表达明显增强，单核细胞显著增多、活性增强，巨噬细胞吞噬能力也明显增强[2,16,22]。正常妊娠时，尤其是晚孕期即有生理性高凝状态，但子痫前期患者凝血系统活性包括血小板及各种凝血因子功能增强，而抗凝因子、抗凝血酶Ⅲ、组织型纤溶酶原激活物、纤溶酶原和纤溶酶等活性降低[16,20,23-24]。子痫前期患者的补体系统也被异常激活，表现为补体裂解片段成分（C3、C1q）高于正常孕妇[16,25-26]。
二、SIRS
年美国胸科医师学会和急救医学会在芝加哥召开的联合会议上提出了SIRS的概念[27]：是指机体对不同原因的严重损伤所产生的全身性炎症反应，并至少具有以下临床表现中的2项：（1）体温＞38℃或＜36℃；（2）心率90次/min；（3）呼吸急促（＞20次/min），或过度通气（二氧化碳分压＜32mmHg，1mmHg=0.kPa）；（4）血白细胞计数＞12×/L或＜4×/L，或未成熟（杆状核）中性粒细胞比例＞10%。SIRS多由感染、创伤、烧伤、休克、胰腺炎等诱发，其病理机制是各种感染或非感染损伤因素导致的炎性细胞激活和炎症介质释放失控，严重时可发生多器官功能障碍综合征。研究发现，子痫前期与SIRS具有许多共同的表现（表1），中性粒细胞在此过程中发挥了核心作用[8,28]。
1.临床表现：肝功能衰竭和急性呼吸窘迫综合征是SIRS的两大主要临床特征，也是导致子痫前期患者死亡的主要原因[8,29]。子痫前期患者在娩出胎盘后，仍会发生产后子痫；SIRS在去除革兰阴性菌感染、创伤、烧伤等因素后仍会持续。弥散性血管内凝血、微血管血栓和溶血等凝血功能障碍在子痫前期和SIRS中均存在[8,29]。此外，血管通透性增加导致的水肿在二者均会出现，且血管通透性增加可能与血管内皮细胞功能损伤有关[8]。
2.血管内皮细胞损伤：子痫前期的病理基础是全身小血管内皮细胞损伤，广泛的血管内皮细胞损伤也是SIRS的主要特征[8]。内皮细胞损伤可导致血浆Ⅷ因子抗原、纤溶酶原激活物抑制剂1、内皮素浓度升高，血栓素/前列环素比值增加等[8,11,16]。内皮细胞损伤引起血管收缩和微血管内凝血，导致终末器官血流低灌注，出现子痫前期和SIRS共同的临床表现[8]。
3.全身炎症反应：目前普遍认为，子痫前期是母亲对妊娠状态的一种过度的全身炎症反应[2,8,16-17,20]。C-反应蛋白、血浆炎性因子（IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β等）、血浆铜蓝蛋白、α1-抗胰球蛋白酶升高，补体活性改变，转铁蛋白和白蛋白减少，这些变化在子痫前期和SIRS中表现一致。
4.炎症细胞增多：中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞在子痫前期和SIRS中均显著增多[2,8,16,22,28]。
5.中性粒细胞活化：中性粒细胞活化在SIRS患者器官功能障碍中扮演核心作用[8]。子痫前期患者体内存在大量活化的中性粒细胞，表现为血浆中性粒细胞弹性蛋白酶增加，氧化应激增加，中性粒细胞表面分子（CD11b、细胞间黏附分子1、血管内皮细胞黏附分子1、E-选择素）表达增加，基质细胞内游离钙离子浓度增加，体外趋化因子诱导的中性粒细胞超氧化物分泌增加。研究发现，子痫前期患者中性粒细胞数量增多且活性增强可能与中性粒细胞凋亡延迟有关[28]。
6.核因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）炎症通路激活：NF-κB作为一种普遍存在的转录因子，是多种信号途径的汇聚点，不仅参与介导了免疫应答、病*复制、细胞凋亡和增殖的多种基因的表达调控，且在调节炎症反应中起关键作用。研究证实，NF-κB可高效诱导细胞因子、黏附分子、趋化因子等的表达，同时对参与炎症反应级联放大的多种酶的表达也具有重要的调控作用[30]。子痫前期患者胎盘组织中NF-κB的活性明显高于正常孕妇，而且NF-κB抑制蛋白（inhibitorofNF-κB，IκB）的表达明显减少[31]。NF-κB信号通路在SIRS患者T细胞中也异常激活[32]。
三、总结
近年的研究认为，子痫前期的发病机制具有多源性[6]。遗传和环境因素交互作用，影响绒毛滋养细胞侵袭，导致子宫螺旋动脉重铸障碍，引起胎盘血流灌注不足致胎盘缺血缺氧，使滋养细胞分泌大量细胞因子，诱发全身炎症反应产生大量炎性因子，促发内皮细胞损伤、凝血功能障碍、脂代谢异常等多器官、多系统损伤。多胎、水泡状胎块、胎盘水肿等使胎盘体积增大，血液需要量增加，胎盘血流灌注相对不足，最终引起多系统、多器官损伤。此外，原发性全身炎症反应性疾病，如肥胖、糖尿病、高血压、系统性红斑狼疮、代谢综合征等，产生大量炎性因子，最后导致多系统、多器官损伤。SIRS则是由各种感染或非感染性因素导致的炎性细胞激活和炎症介质释放失控，引起多系统、多器官损伤。
子痫前期和SIRS的表现如此一致，会是SIRS的一种表现形式吗？一项关于正常妊娠及产后母体生理参数与SIRS标准之间关系的系统综述发现，目前的SIRS标准往往与正常妊娠及产后的生理参数相重叠，即正常妊娠易被诊断为SIRS[33]。既然正常妊娠（轻微的全身炎症反应）被认为是SIRS，那么按照目前的SIRS标准，子痫前期（过度的全身炎症反应）就应该是SIRS的一种表现形式，甚至说子痫前期就是SIRS。而关于子痫前期患者的病理参数与SIRS标准之间的关系尚未建立，故目前不能明确子痫前期与SIRS之间的关系。因此，未来的研究应着重于建立子痫前期患者的病理参数与目前SIRS标准之间的关系，为进一步探讨子痫前期和SIRS的关系奠定理论基础。如果未来的研究结果显示，子痫前期也符合目前的SIRS标准。那么，为了更好地区别正常妊娠与子痫前期，目前的SIRS标准可能需要重新定义。这些假设的目的并非否定子痫前期的主要发病机制，而是尝试建立一种新的观念，以对子痫前期的本质有更深刻的理解。
随着对SIRS机制的认识及临床应用的不断深入，有学者提出，血糖、降钙素原、血小板、C-反应蛋白、IL-6、16SrRNA基因检测有可能对于SIRS的诊断更直观可靠，也是将来研究的方向。
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