疾病概述
先天性胆汁酸合成障碍（inbornerrorsofbileacidsynthesis，IEBAS）是一类由于合成胆汁酸过程中的酶缺陷引起先天性胆固醇合成胆汁酸障碍的遗传代谢疾病，在胆汁酸合成过程中需要至少14种酶参与，任何一个酶的缺乏都将导致正常胆汁酸生成障碍，从而导致一系列疾病和症状发生。IEBAS大多属于常染色体隐性遗传病，也可以是自身基因自发突变导致，占婴儿胆汁淤积性疾病的1%-2%。最早出现的症状常常是*疸，随着病情的发展，可出现脂肪泻、皮肤瘀斑、生长发育迟缓、佝偻病、骨软化等表现。多数患者可通过口服初级胆汁酸及脂溶性维生素等治疗获得良好疗效，因此早起识别和明确诊断尤为重要。
临床表现
IEBAS的体征和症状通常发生在新生儿以及婴儿时期，成年期也可患病，但病情较轻。患者常常伴有发育迟缓、*疸、脂肪泻等。随着病情的发展，患者可出现肝脏异常，包括肝脏肿大、炎症或肝硬化，并且脾脏也可能肿大。由于患者无法吸收某些脂溶性维生素，会导致各种症状：维生素A缺乏会导致视力问题；维生素D缺乏会导致骨软化；维生素E缺乏导致协调性差和发育迟缓；维生素K缺乏会导致血液凝固异常，进而导致易出血和瘀伤。一些疾病案例也曾报道过一些患者还会患有进行性神经疾病。患者如果不及早进行有效治疗，先天性胆汁酸合成障碍患者常在儿童时期就会患有肝硬化、组织纤维化、门脉高血压、体液潴留，最终导致肝功能衰竭甚至死亡。
受累部位/系统
主要表现
神经系统
以上运动神经元退行性病变所致双下肢无力和痉挛为主的综合征
肝胆道
皮肤巩膜*染，伴有黑尿、白陶土或浅*色粪便、脂肪泻、可出现生长发育迟缓、肝脾大及出血倾向
实验室检查
1.肝功能检查：可见高结合胆红素血症，伴有转氨酶和碱性磷酸酶明显升高，总胆汁酸正常，γ-谷氨酰转移酶正常、维生素E水平偏低、凝血酶原时间延长
2.尿液胆汁酸质谱分析：质谱分析显示以下异常排除的代谢产物3β，7α-二羟胆烷酸和3β，7α，12α-三羟胆烷酸；7α-羟3-氧-4-胆烷酸和7α，12α-二羟-3-氧-4-胆烷酸；3β-羟基-5胆烷酸和3β-羟基-5胆酸
发病机制
IEBAS为常染色体隐性遗传模式，疾病与合成两种主要胆汁酸（胆酸和鹅去氧胆酸）所必需的酶存在遗传缺陷相关。发生遗传缺陷的酶包括3β-羟基类固醇-Δ5-C27-类固醇脱氢酶、胆固醇7α-羟化酶、Δ4-3-氧固醇5β-还原酶、固醇27-羟化酶、胆固醇25羟化酶、α-甲酰辅酶A消旋酶、胆汁酸-CoA氨基酸N-乙酰转移酶、胆汁酸-CoA连接酶等。这类疾病占所有胆汁淤积性疾病的2.1％，占婴儿胆汁淤积性疾病的1％～2％。其中固醇27-羟化酶缺陷发生先天性胆汁酸合成障碍发病率约为1/。
IEBAS目前共分为6个疾病分型，每个分型有一个对应的致病基因。受累的患者的同胞有25%概率受累，有50%概率为无症状携带者，有25%概率不受累且非携带者。患者的后代均为致病变异的携带者，无临床表现。
位置
疾病名称
遗传方式
基因
16p11.2
先天性胆汁酸合成障碍1型
AR
HSD3B7
7q33
先天性胆汁酸合成障碍2型
AR
AKR1D1
8q12.3
先天性胆汁酸合成障碍3型
AR
CYP7B1
5p13.2
先天性胆汁酸合成障碍4型
AR
AMACR
1p21.3
先天性胆汁酸合成障碍5型
AR
ABCD3
3p14.3
先天性胆汁酸合成障碍6型
AR
ACOX2
疾病诊断
IEBAS诊断需要综合临床症状、实验室检查、辅助检查和病理活检，确诊依赖尿胆汁酸检测和基因检测。该病临床表现为进行性胆汁淤积性肝病、神经系统病变及脂溶性维生素吸收不良等，而其临床表现与不同酶缺陷相关。实验室检查可见结合胆红素升高、转氨酶升高、γ谷氨酸转肽酶正常，组织活检可见巨细胞肝炎。神经系统病变在儿童晚期或成年后出现。实验诊断方法是串联质谱分析尿胆汁酸（包括胆汁酸及胆汁醇），这是确诊胆汁酸合成障碍最简单的方法。另外，也可通过质谱仪进行定性和定量分析氧固醇和异常胆汁酸聚积。基因诊断包括CYP7A1、HSD3B7、AKR1D1、CYP7B1、CYP8B1、CYP27A1、CH25H、AMACR、EHHADH、SLC27A5、BAAT等检测。IEBAS明确酶缺陷诊断需要在血和尿胆汁酸分析基础上结合基因检测。鉴别诊断
1、进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC）
PFIC是一组常染色体隐性遗传性疾病。因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。其致病基因包括ATP8B1、ABCB11、ABCB4等。该病多在出生后1～2个月出现*疸与瘙痒，有波动性、反复发作的特点，患者有严重吸收不良与腹泻，由于脂溶性维生素吸收障碍而并发佝偻病，生长发育明显滞缓，有肝大、脾大，部分可因凝血因子缺乏有出血倾向。
2、Zellweger氏综合征
也称为脑肝肾综合症，是由过氧化物酶功能缺陷引起的一类常染色体隐性遗传病，可发生继发性胆汁酸合成障碍。其特征是存在与肝脏、肾脏或是脑部的细胞中过氧化物酶体减少或缺乏。而脑白质营养不良会影响髓鞘的生长，累及小脑及末梢神经髓脂质的损害，导致进行性髓鞘脱失。
检测推荐
根据先天性胆汁酸合成障碍的分子遗传学机制，进行基因检测时可以选择单基因检测和多基因panel检测，由于致病基因较多，建议选择侧重于多基因panel。
案例分享
患儿男，1个月，生后3天出现皮肤*染，在外院予蓝光，中药泡澡，*染无消退，入院ALTU/L、ASTU/L、γ-GT32、ALP、TB、DBIL.2、TBA11.1、乳酸6mmol/L、葡萄糖2.2mmol/L。因“皮肤*染20余天，加重一周”入院。谷氨酰胺转移酶偏低、胆汁酸低、低血糖、谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高、碱性磷酸酶升高、总胆红素升高、直接胆红素升高。送检时临床高度怀疑胆汁淤积性肝病、胆汁酸合成代谢障碍。