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在过去的十年里，支气管镜技术蓬勃发展，支气管内超声引导下经支气管穿刺术已成为肺癌诊断和分期的首选方法。尽管支气管镜治疗学不断推陈出新但是用于支气管镜患者的麻醉选择仍然有限。通常我们选择苯二氮卓类药物(如咪达唑仑)来进行支气管镜患者的镇静，也可以选择芬太尼复合异丙酚，然而这两种镇静策略各有其优缺点。
异丙酚是一种短效静脉镇静/催眠药，起效时间15-40秒，半衰期极短，可快速恢复。缺点是没有逆转剂，有发生潜在的呼吸抑制或低血压的风险;因此，通常需要由麻醉医生进行持续监测。
苯二氮卓类药物是在支气管镜麻醉中广泛使用的镇静剂，其发生呼吸抑制或低血压的可能性低于异丙酚。咪达唑仑（起效时间3-5分钟）是中度镇静中常用的麻醉药物，但其消除半衰期为1.8-6.4小时，活性代谢物可导致术后镇静时间延长，尤其是对那些肝肾功能不全或接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV阳性患者。支气管镜操作医生常根据个人偏好、患者气道情况，或担心并发症(异丙酚可能更需要加强监护)，在两种镇静策略中进行选择。
瑞马唑仑（起效1-3分钟）具有0.75小时的终末半衰期，并可被肝脏羧酸酯酶-1代谢为无活性代谢物，因此瑞马唑仑的半衰期远远短于咪达唑仑。II期临床试验表明，与咪达唑仑相比，使用瑞马唑仑进行内镜检查可以提供足够的镇静深度，同时苏醒更快。本研究旨在评价瑞马唑仑在支气管镜检查中用于中度镇静的安全性和有效性。
材料与方法
这项前瞻性、双盲、随机、多中心、平行试验在美国30个医疗中心进行，目的是评估瑞马唑仑对接受支气管镜检查的患者的有效性和安全性，与安慰剂和咪达唑仑进行比较。所有的医疗中心都获得了伦理委员会的批准。试验设计基于美国食品和药物管理局(FDA)要求的安慰剂对照设计。患者被随机分为30(瑞马唑仑)：6(安慰剂)：6(咪唑安定)。研究的时间≤28天。患者在支气管镜检查后21天内接受筛查，术后4-7天接受电话随访。患者年龄≥18岁，美国麻醉师协会(ASA)分级Ⅰ-Ⅲ级。
麻醉的初始剂量为25-75微克芬太尼，单次静脉注射剂量为5.0毫克瑞马唑仑或等量安慰剂，以双盲方式给药。对于开放标签的咪达唑仑，按照FDA批准的标签给药1-1.75毫克的咪达唑仑(表1)。在前20%的试验中，患者最初注射75微克芬太尼(老年患者和虚弱病人减量)。在后面80%的试验中，芬太尼的初始剂量减少到至多50微克。这一修正是根据安全监测委员会的要求，因为安慰剂/瑞马唑仑组中短暂达到修正的观察者清醒/镇静量表(MOAA/S)0分(表2)的人数可被视为一个安全问题，尽管没有任何安全信息与MOAA/S分数低有关。
当达到足够的镇静（MOAA/S评分3）时开始支气管镜检查。在给予第一次试验药物后镇静不足的情况下，患者将在15分钟的时间窗内接受最多5次瑞马唑仑或安慰剂剂量（基于药物药代动力学），或者在12分钟内最多接受3次咪达唑仑剂量，根据说明书，每次窗口间隔≥2分钟。在所有三组中允许每5至10分钟给予最多25微克的芬太尼，直至达到足够的镇痛或最多给予微克芬太尼。如果镇静仍然不足以开始支气管镜操作，则宣布治疗失败，并且咪达唑仑（根据医生酌情决定）是使用芬太尼后允许的唯一补救的镇静药物。在没有麻醉医师的情况下，需要在呼吸科医师的监督下进行药物治疗。
本研究的主要目的是通过一项综合措施来评估成功，包括完成操作，不需要使用补救镇静剂，以及在任何15分钟窗内使用5剂双盲试验药物，或在任何12分钟窗内注射三剂咪唑安定(基于药物半衰期和药品说明书)。次要结果包括：操作开始时间，镇静高峰时间，准备出院时间，完全清醒时间，恢复时间和操作回忆。作为安全终点，分析了不良事件，实验室检查，生命体征，心电图检查结果，体格检查结果，注射疼痛，气道干预，额外的液体或药物，或心电图改变引起的干预。
在支气管镜检查当天，受试者接受基线体检，体重，生命体征，血液样本，尿液药物筛选（必要时进行妊娠试验），唾液乙醇测试，ECG和连续MOAA/S评分。
在手术过程中立即进行随访直至患者完全清醒，记录生命体征。修订版霍普金斯口头学习测试是在首次药物治疗后45分钟内完成的。使用视觉模拟量表评估嗜睡情况。
在给与初始剂量的芬太尼和研究药物或咪达唑仑后，分别在1,1.5,2,2.5和3分钟记录患者的MOAA/S评分，然后以1分钟间隔记录，直到患者完全清醒。支气管镜检查在MOAA/S≤3时开始。在完全清醒5分钟后开始进行Hopkins语言学习测试，在完全清醒后10分钟内采用Brice问卷。然后，每5分钟记录MOAA/S评分，直至准备出院，然后每10分钟记录一次，直至实际出院。在支气管镜检查中，监测血流动力学参数、呼吸频率和脉搏血氧饱和度(SpO2)，并进行心电图检查。在操作后5分钟，完全清醒和出院时测定体温。观察用药后2、5、10、15、25、35、45、60min的视觉模拟评分。在开始给予药物后30,60和90分钟，确定准备出院评分。在手术后≥3小时抽取血液用于实验室检测。
单侧I型错误率为0.，目标效能为90％，假设安慰剂组有效率为30％，瑞马唑仑组为90％，每个治疗组的样本量为15名患者。为了达到安全数据库的适当大小，名患者被纳入瑞马唑仑组。安慰剂组包括60名患者，以避免过度不相等的组大小，并且不会将太多患者暴露于安慰剂。开放标签咪达唑仑组也有60名患者。
主要疗效分析是使用Cochran-Mantel-Haenszel检验，比较瑞马唑仑和安慰剂组之间的有效率。在探索性分析中，在三个治疗组之间比较所有次要有效变量。描述性统计用于总结每个时间点的观察值，以及每个治疗组与基线的变化。该试验旨在分析瑞马唑仑和安慰剂之间是否存在统计学显著差异，因此，与咪达唑仑的比较仅是探索性的。
结果
在名随机患者中，名患者可评估疗效结果，名患者可评估安全性结果指标(图1)。平均年龄62±12岁，女性54%。每组之间的基线特征相似(表3)。支气管镜检查的持续时间在咪达唑仑组为10.84±10.45min，在安慰剂组为11.14±12.31min，在瑞马唑仑组为12.8±11.59min。
在瑞马唑仑组成功率为80.6％，安慰剂组成功率为4.8％（P0.），随机化开放标签咪达唑仑组成功率为32.9％。与安慰剂组相比，瑞马唑仑在整体操作成功和较低的补救镇静剂需求方面均优于安慰剂(表4)。
瑞马唑仑治疗组芬太尼平均使用剂量为82±54微克，安慰剂组为±79微克，咪达唑仑治疗组为±61微克。总体而言，瑞马唑仑的平均剂量和中位剂量分别为11.5±5.1毫克和10毫克。需要补救咪达唑仑的患者分别在瑞马唑仑，安慰剂和咪达唑仑组中平均接受1.3±3.50，5.9±3.7和2.6±3.0毫克。
使用MOAA/S评分评估镇静水平的诱导和维持。按时间点绘制研究药物剂量与MOAA/S评分之间的关系图，与安慰剂或咪达唑仑相比，瑞马唑仑组患者给药后即刻的剂量-反应曲线更为陡峭，中位镇静峰值时间为3.5min，镇静恢复速度更快(图2)。在安全人群中接受瑞马唑仑治疗的名患者中，25名患者接受了75微克芬太尼的初始剂量，名患者接受了50微克的芬太尼治疗，48名患者根据修订后的方案接受了25微克的治疗。平均镇静评分无显着性差异。然而，与用50微克（3.48％）和25微克（4.17％）治疗的患者相比，用75微克初始芬太尼剂量（12％）治疗的患者的MOAA/S评分0/1的频率更高。然而，这些差异无统计学意义（微克[P=0.];微克[P=0.44]）。
与安慰剂（17.2±4.15分钟;P0.）和咪达唑仑（16.3±8.60分钟）相比，接受瑞马唑仑治疗的患者的支气管镜检查开始更早（6.4±5.82分钟）。在安慰剂组中，无法估计达到峰值镇静的中位时间，因为大多数患者从未达到足够的镇静作用。与安慰剂或咪达唑仑相比，瑞马唑仑治疗患者的完全清醒时间(在手术结束后连续3次MOAA/S测量的第一次)从最后一次给予药物和支气管镜检查中测量得来的时间都更短(P=0.)。瑞马唑仑和咪达唑仑治疗的患者恢复正常的平均时间相当，虽然没有统计学意义(0.)，但安慰剂治疗的患者恢复正常的时间延长(表5)。
表6中给出了治疗组之间HLVT-R评分的比较。与安慰剂和咪达唑仑相比，瑞马唑仑在完全清醒后5分钟表现出良好的神经精神功能。三组患者的体温、心率、收缩压、舒张压、血氧饱和度均无显着性差异。大多数患者(74.9%)经历了轻微的治疗-紧急不良事件，其中11.4%和2.6%的患者分别报告了中、重度事件。瑞马唑仑组34.7%，安慰剂组25.4%，咪达唑仑组31.9%(表7)。研究中没有任何患者需要拮抗药物。实验室测试显示没有临床意义上的差异。
讨论
该试验有三个重要发现.首先，在支气管镜检查期间，瑞马唑仑完成了操作镇静的主要终点（完成手术，不需要补充镇静剂，并且在任何15分钟时间窗内≤5剂量）。其次，药物是安全的，第三，它表现出快速起效，认知功能迅速恢复。
指南建议对接受支气管镜检查的患者进行镇静。理想的镇静剂应易于使用，起效快，持续时间短，恢复快，认知能迅速恢复，并具有可预测的药代动力学/药效学和安全性。苯二氮卓和阿片类药物具有一些这些特性，但也有一些限制，如长时间镇静和延长在特定人群中的住院时间。瑞马唑仑克服了这些局限性，因为它可以滴定至适度的镇静深度和持续时间，具有良好的安全性。有趣的是，即使发生深度镇静，生命体征仍保持稳定。成功的镇静是具有临床意义的综合终点。长时间的支气管镜检查，如纵膈分期和周围支气管镜检查，越来越普遍，并可能因为病人的耐受性问题，即呼吸暂停/低氧血症而无法完成。瑞马唑仑起效速度快，恢复时间短，同时允许使用补充镇静剂完成治疗。
虽然支气管镜检查被认为是一种比较安全的手术操作，但有上呼吸道塌陷或有心肺合并症的患者可能会产生并发症。即使在ASAⅢ级的患者中，该药物也是安全的，不需要逆转剂。在没有麻醉医师的情况下，在呼吸科医生的监督下提供镇静，因此重要的是要注意存在逆转剂。
使用瑞马唑仑后患者迅速恢复，经验证的评分系统证明认知可恢复到正常基线。对支气管镜检查实验室结果的影响包括更高的通气量，操作效率和缩短恢复时间，从而提高护理效率。当患者在支气管镜检查后很快恢复认知功能，便于及时医患沟通。
然而，目前中度镇静策略所包括的苯二氮卓类药物可能导致长时间镇静和认知障碍。在之前的随机临床试验中，咪达唑仑与阿片类药物给药后达到完全清醒的时间长达分钟。咪达唑仑是CYP3A4和CYP3A5的选择性底物，和许多的药物-药物相互作用可引起代谢活动的变异性（大约五倍）。在我们的试验中，瑞马唑仑从手术结束到完全清醒的平均时间为6分钟，而咪达唑仑为12分钟。
本试验的潜在局限性包括以下几个方面：(1)MOAA/S量表使用患者的反应性作为通气的指标，这可能会高估通气。由于生命体征与本研究中的MOAA/S评分无关，因此可以包括其他监测策略，即呼气末二氧化碳（二氧化碳图），以监测通气并预测呼吸抑制或呼吸暂停。在用于结肠镜检查的瑞马唑仑的IIb期研究中，更高剂量的瑞马唑仑在二氧化碳图没有表现出临床意义变化。这些试验在支气管镜试验中显示出与瑞马唑仑的安全性和有效性相似的结果。值得注意的是，虽然有证据支持在深度镇静中使用二氧化碳监测，但它在中度镇静中的使用并没有提高患者的安全性。（2）将试验终点与安慰剂进行比较，统计显著性而非开放标签咪达唑仑组。FDA要求该设计专注于与安慰剂的统计学比较，因为担心对照组中的芬太尼会混淆对瑞马唑仑治疗效果的评估。此外，安慰剂对照试验可以是道德和可接受的，适当监测和使用补救镇静药物。(3)瑞马唑仑与咪达唑仑的统计学比较是探索性的。先前的研究表明，在芬太尼存在下，瑞马唑仑具有更高的剂量反应。这引起了安全问题，因此在试验期间降低了芬太尼的初始剂量;然而，这似乎并未影响结果。芬太尼剂量减少导致MOAA/S评分降低，但不影响瑞马唑仑效率。
这项试验的优势包括它的设计(前瞻性的，盲目的，随机的，多中心的)和临床相关的终点。此外，大多数患者是ASAII或III级(存在合并症)。到目前为止，我们还没有意识到一项随机对照试验，该试验评估了如此大规模的支气管镜检查中度镇静方案的有效性和安全性。
未来对瑞马唑仑的研究可能包括其作为ICU镇静剂，胸膜干预期镇静剂，ASAIV级和高龄患者，长期接受麻醉剂的人，以及作为操作过程镇静剂的单一用药。
结论
相对于目前常用的镇静药物咪达唑仑、瑞马唑仑在支气管镜检查中较有效且安全地用于实现中度镇静，并且可能比咪达唑仑具有更短的起效时间和更快的神经精神功能恢复。该药物可以在肺病专家的监督下使用，可以节约麻醉医生在支气管镜检查中参与的人力成本，并且这是近三十年来第一次在这种情况下出现的新的药物可用于镇静。
点评
相对于目前常用的镇静药物，瑞马唑仑在支气管镜检查中的镇静作用为临床上相关诊疗提供了新的更好的选择，同时能够节约麻醉医师参与的人力成本。这项研究为“无痛”纤支镜的开展提供了新策略。同时为相关纤支镜检查的临床课题提供了很好的参考。但是此项研究探讨的是瑞马唑仑与安慰剂的比较，与咪达唑仑的比较是探索性的，所以未能深入了解其较其它的镇静策略的利弊。在今后的研究中应当直接与现有的中度镇静策略进行对比，从而才能比较出瑞马唑仑用于纤维支气管镜检查中镇静策略的优点。
另外由于支气管镜检查治疗的特殊性、往往中度镇静不能满足检查所需的镇静深度，特别是相对复杂的支气管镜操作往往需要深度镇静或全麻，该研究中三组的成功率只有80.6%、4.8%和32.9%，低氧的发生率也都很高（低氧率21.8%），有效性、安全性也尚待进一步的临床研究评估。
（冯迪编译施宏吕欣审校）
原始文献：
PastisNJ,YarmusLB,SchippersF,OstroffR,ChenA,AkulianJ,WahidiM,ShojaeeS,TannerNT,CallahanSP,FeldmanG,LorchDJ,NdukwuI,PritchettMA,SilvestriGA()SafetyandEfficacyofRemimazolamComparedWithPlaceboandMidazolamforModerateSedationDuringBronchoscopy.CHEST:-.
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