病例资料
女，31岁，汉族。
主诉：乏力、食欲减退、眼*、尿*4个月。
现病史：患者年8月因妇科炎症服用“金刚藤胶囊”（每日3次、每次4片）共3天抗感染治疗，服药第3天开始出现乏力、食欲减退、眼*、尿*，伴有低热，医院住院，查甲、乙、丙、丁、戊型肝炎标志物均阴性，考虑“药物性肝损伤、肝硬化”，给予保肝、退*药物治疗，效果不佳，*疸上升，总胆红素最高时66μmol/L，PTA34％，行两次人工肝治疗后肝功好转，总胆红素下降至55μmol/L，病情好转出院。出院后继续口服保肝药物，并服用中药汤药（具体成分不详）辅助治疗，仍有眼*、尿*，监测肝功仍异常，总胆红素10μmol/L。为进一步诊治于年12月15日收住我院。发病以来患者精神、食欲较差，睡眠一般，大便正常，尿色*，体重无明显变化。
入院查体：T36.5℃，P80次/分，R20次/分，BP/60mmHg，神志清楚，皮肤、巩膜中度*染，肝掌阴性，蜘蛛痣阴性，心肺听诊无明显异常，腹平，无压痛，Murphy征阴性，肝区叩痛阳性，肝浊音界无明显缩小，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。
既往史：否认慢性肝炎病史，否认结核、伤寒等传染病病史，否认高血压、糖尿病、心脏病史。
家族史和个人史：无特殊。
请大家根据以上信息讨论：1.该患者的诊断是什么？2.还需要做哪些检查？3.您会如何安排治疗？（诊断正确或分析思路清晰、有理有据者将酌情给予积分奖励）
答案公布
初步分析：患者为青年女性，否认慢性肝炎病史，否认乙肝家族史，否认输血史。急性起病，病程短，表现为乏力、消化道症状及*疸，化验检查提示肝功明显异常，查体慢性肝病体征不明显。初步考虑以下原因引起肝损伤可能。
1.药物性肝炎
该患者在起病前有服用中成药金刚藤胶囊史，随后出现急性肝炎表现，金刚藤胶囊的主要成分为菝葜的根茎，在我国已有服用金刚藤后引起肝损害、重症肝炎的报道，医院查常见嗜肝病*标志物均为阴性，故目前首先考虑药物性肝损伤可能性大，待完善检查并排除其他疾病后进一步确诊。
2.急性*疸型病*性肝炎
我国为病*性肝炎大国，患者急性起病，表现为乏力、食欲减退、眼*、尿*、发热，查体肝区叩痛阳性，化验提示肝功异常，ALT、AST增高，TBIL增高，需要除外急性*疸型病*性肝炎，但该患者否认肝炎患者密切接触史，否认不洁饮食史，否认输血史，且医院已查病*性肝炎标志物均为阴性，暂不考虑。
3.慢性肝炎急性发作
慢性肝炎急性发作的临床特点是：①既往有肝炎病史或肝功异常史；②有慢性肝病的体征，如肝掌、蜘蛛痣和脾大等；③血清球蛋白增加而白蛋白减少，γ球蛋白增加；④肝组织检查呈慢性肝炎病变。该患者无上述临床特点及慢性肝病体征，医院查乙肝表面抗原阴性，丙肝抗体阴性，可以除外慢性肝炎。
4.自身免疫性肝炎
以女性多见，临床表现类似急性病*性肝炎，免疫学检查出现多种自身抗体，病理表现为汇管区中至重度碎屑样坏死、中至重度浆细胞浸润和小叶性肝炎。
5.其他病*所致肝炎
如EB病*、风疹病*、柯萨奇病*B群、疱疹病*、巨细胞病*等可引起血清转氨酶上升，但较少见且罕有*疸，待完善EB病*抗体、TORCH系列（弓形虫、风疹、CMV、HSV）等检查进一步除外其他病*感染。
6.梗阻性*疸
可由胆囊炎、胆石症、胆道蛔虫症、胆管癌、胰头癌、壶腹癌等疾病引起，临床表现*疸较重，常伴有陶土样大便，可有腹痛、消瘦等症状，化验显示总胆红素明显升高，且以结合胆红素升高为主（结合胆红素/总胆红素多在60％以上），转氨酶多正常或轻中度升高，ALP及7-GT可显著升高，腹部B超或CT检查可有助于明确诊断。
肝穿刺病理检查对于该患者明确诊断、了解肝损伤程度、判断预后具有重要意义。
诊疗经过：入院后完善实验室检查：血常规WBC5.61×/L，N55.58％，嗜酸性粒细胞（E）4.34％，HGB.9g/L,PLT86×/L。尿、便常规、肾功、电解质未见明显异常。ESR4mm/h。PT20.1秒，PTA41％。肝功能：ALT78.5U/L，AST.6U/L，TBIL.9μmol/L，DBIL.1μmol/L，ALB27.9g/L，GLB33g/L，A/G0.8，LDH.4U/L，y-GT.4U/L，ALP.8U/L，CHEU/L。AFP84.5ng/ml。甲、丙、丁、戊型肝炎标志物阴性。乙肝表面抗体、e抗体、核心抗体阳性，乙肝病*定量5×copies/ml。抗EB病*抗体-IgM阴性，套式系列阴性。特种蛋白IgA5.72g/L，IgM3.18g/L，铜蓝蛋白0.19g/L，余正常。自身抗体阴性，ENA谱阴性。CA.5U/m1。CRP0.2mg/L。辅助检查：胸片、心电图未见明显异常。腹部彩超提示肝硬化，肝右叶实性占位，肝癌可能性大（图37-1）。
患者为青年女性，无慢性肝炎病史，B超提示肝脏实性占位，且有AFP升高，进一步行腹部CT、磁共振检查除外肝癌。腹部CT提示肝硬化，肝内密度不均，增强后低密度区明显强化，考虑炎症可能性大（图37-2）。
B超与CT诊断不符，动员患者行肝穿刺活检病理检查进一步明确肝组织病变性质。遂于12月22日行彩超引导下肝活检，病理回报：肝组织小叶内肝细胞水肿变性及气球样变，散在点灶状坏死，可见大块融合性坏死，汇管区轻度混合炎性细胞浸润，轻度汇管区周围炎症，胆管结构大致正常，免疫组化：CK19（+）、PreSl（一）、HCV（一）、HBsAg(一）、CMV（一）、HBcAg(一）、EBV（一），病理诊断：亚急性肝坏死，药物性肝炎可能性大（图37-3）。
该患者发病前有明确服药史，之后出现肝内胆汁淤积及肝实质细胞损害的临床表现及生化异常，病*学指标除既往乙肝病*感染外，未发现有嗜肝病*及其他病*近期感染的证据，病理提示亚急性肝坏死。按照我国常用的药物性肝炎诊断标准鬲及年欧洲标准工，最终确定诊断为药物性肝炎。
入院后给予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等保肝、退*治疗，给予输蛋白、血浆支持治疗，效果不理想。12月22日复查血常规WBC4.91×/L，N66.01％，E34.5％，HGB.3g/L,PLT86.8×/L。PT22.6秒，PTA36％。肝功能：ALT.8U/L，AST.7U/L，TBIL.4μmol/L，DBIL.6μmol/L，ALB25.6g/L，γ-GT.3U/L,ALP.7U/L，CHEU/L。AFP22.2ng/m1。12月27日患者出现40℃高热，伴有头痛、咽痛，复查血常规WBC3.94×/L，82.14%，HGB.2g/L，PLT69.4×/L。C-RP（-）。胸片未见明显异常。考虑上呼吸道感染，给予头孢哌酮舒巴坦钠静脉滴注抗感染治疗。患者仍发热，12月28日复查血常规WBC4.57×/L，N71.94％，E0.41%,HGB.2g/L，PLT91×/L。PT27.1秒，PTA28％。肝功能：ALT.8U/L，AST.4U/L，TBIL.1μmol/L,DBIL.6μmol/L，ALB28.6g/L,γ-GT.9U/L,ALP.5U/L，CHEU/L。患者因经济困难，年12月30日自动出院。
最后诊断：①药物性肝炎（重型）；②低蛋白血症；③上呼吸道感染。
转归：病情加重，自动出院。
讨论
药物性肝损害是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物或其代谢产物*性损害或发生过敏反应所引起的疾病，也称为药物性肝炎。其症状酷似病*性肝炎，严重的药物性肝损害也会引起大片肝坏死，形成重型肝炎、肝硬化。随着新药的不断问世和药品使用品种及剂量的增加，药物性肝炎的发病率呈上升趋势。近年来，我国药物性肝炎所占的比例约占急性肝炎住院患者的10％。目前研究发现有1种以上的药物有潜在的肝*性，从引起药物性肝损害的药物种类来看，以中药类、抗生素、解热镇痛药、抗结核药占主要地位。中药（中草药及中成药）历来被认为是安全性较好，无*、无明显副作用。而近年来，中成药及草药引起肝损害的报道逐渐增多。据统计，中草药所引起的肝损害占所有药物性肝损害的35.29％，在发生急性肝损害有关的药物中，中草药被列为第一病因。本例患者正是由于服用中药后出现重型药物性肝炎。
药物性肝炎的发病机制可能通过改变肝细胞的物理特性和化学特性，抑制细胞膜上的Na+-K+-ATP酶、干扰肝细胞的摄取过程，破坏细胞骨架功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径导致肝损伤；也可选择性破坏细胞成分，与关键分子共价结合，间接引起肝损伤，导致肝细胞变性、坏死或肝内淤胆或同时存在。
中草药的致病机制尚未完全明确，因其成分复杂，可能与药物品种、污染（包括农药残留、环境污染等）、炮制和制剂工艺非标准化操作等诸多因素有关，此外与剂量、疗程与配伍、个体差异等影响因素也有关系。药物性肝炎除药物本身潜在肝*性外，也与遗传基因、性别、年龄、营养状态、患者全身状态和伴发病等诸多因素有关，如过敏体质者，即使在正常范围内用药，也会引起肝脏损坏。
药物性肝炎的临床表现复杂，实验室检查缺乏特异性，组织病理学改变较为多样，包括肝细胞变性、坏死，炎性细胞浸润，胆汁淤与胆色素沉积，以及纤维组织和胆管增生等。药物性肝炎在临床上易被漏诊和误诊。该患者行B超检查误诊为肝癌，推测与以下因素有关：肝细胞弥漫性脂肪变，残存结节状低回声、低脂区或“肝岛的声像图与肝癌极为相似；肝脏发生多重性打击，肝细胞、胆管上皮细胞因反复再生修复，形成不均质的硬化结节影响了回声反射；肠管胀气及肺下叶对肝脏的覆盖干扰；超声检查视窗狭小的限制等。对于B超诊断有疑问者，应联合多种影像检查，可以优势互补，提高确诊率。本例患者行CT检查后考虑为炎症性病变，最后行肝脏组织学检查提示为肝细胞炎症坏死，结合服药史，诊断为药物性肝炎。故临床上对肝功能损害原因不明者，均应进行肝脏组织学检查。
药物性肝炎的治疗以保肝、支持治疗为主，用药尽量精简，避免加重肝脏负担，应用糖皮质激素治疗目前观点尚不统一，对于重型病例可进行人工肝支持治疗或行肝移植术。药物性肝损害一般是可逆的，多数（91.1％）预后良好，如能早期诊断，停用有关药物后受损的肝细胞均有一定的可复性[16]。预后不良多为应用抗肿瘤药、中草药和有基础肝病患者应用抗结核药物者。该患者在进行人工肝治疗后病情一度好转后再次加重，考虑和患者在高敏状态下再次服用中药有关。患者在住院过程中出现呼吸道感染，使用激素弊多利少。本例患者肝脏大片坏死，肝衰竭较重，但患者年轻，甲胎蛋白升高，提示肝细胞代偿性增生活跃，积极控制感染、保肝治疗后仍有好转希望，但患者因经济困难自动出院，实为可惜。
药物性肝损害重在预防，临床用药中严格掌握用药指征，详细询问服药史，在用药过程中观察和动态监测肝功，对老年人、儿童及肝肾功能障碍者，药物的使用和剂量要慎重考虑，对发生过药物损害的患者，应避免再次使用相同或化学结构相似的药物，尽量减少药物性肝损害的发生。
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