年2月3日——全球领先的科技公司默克宣布，经过优先审评，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了TEPMETKO（tepotinib）用于治疗患有MET14外显子（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。基于总体缓解率和缓解持续时间，该适应症获得了加速批准。该适应症后续在其他国家及地区（包括中国）的批准会取决于进一步临床研究验证治疗获益的证据。
该项批准主要基于关键性Ⅱ期临床试验VISION研究的结果。VISION是一项评估TEPMETKO单药治疗METex14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性研究。
“大约3％至4％的非小细胞肺癌病例存在METex14跳跃突变，患有这种侵袭性肺癌的患者通常是老年人，临床预后差。”VISION研究的主要研究人员、美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心胸腔肿瘤科临床主任、医学博士PaulK.Paik如是表示。“我们迫切需要创新靶向治疗，以产生持久的抗肿瘤活性并改善此类患者的生活质量。TEPMETKO为具有这些基因突变的转移性非小细胞肺癌患者提供了非常重要且令人满意的新治疗方案。”
总部位于美国的患者组织LUNGevity总裁兼首席执行官AndreaFerris表示，
““基因突变会导致肿瘤生长、耐药以及肿瘤进展。近年来，非小细胞肺癌的治疗取得重大进步得益于我们对基因突变的认识，使得METex14跳跃突变的非小细胞肺癌患者因此获得新型的精准靶向治疗。与此同时，对这类患者进行生物标志物检测也非常重要。”
”TEPMETKO是美国首个也是唯一一个获批的每日一次口服MET抑制剂，每次服用两片（每片mg，共mg）。转移性非小细胞肺癌患者应根据是否携带METex14跳跃突变选用TEPMETKO治疗。
默克医药健康业务全球药物开发负责人、医学博士DannyBar-Zohar表示，
““美国FDA对TEPMETKO的这一批准，是我们以MET作为驱动作用来显著改善癌症治疗使命中的一个重要里程碑，现在的重点是确保在美国具有该适应症的患者可使用TEPMETKO（每日口服一次），并将其充分应用于临床实践。”
”TEPMETKO于年3月已在日本获得批准，它是首个在全球范围内获批的口服MET抑制剂，用于治疗METex14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌。美国FDA先将TEPMETKO评为“突破性疗法”药品，然后再根据其“实时肿瘤学审评”试点计划完成了审评。FDA最近还授予TEPMETKO孤儿药资格（ODD）。
年11月，欧洲药品管理局也接受了tepotinib该适应症的上市许可申请。根据FDA推出的ProjectOrbis计划，tepotinib在澳大利亚、瑞士和加拿大也提交了申请，为国际合作伙伴之间同时审评肿瘤药物提供了框架。1
VISION研究的关键性试验结果
VISION（NCT）是正在进行的关键性Ⅱ期、多中心、多队列、单臂、非随机、开放标签临床研究，其中tepotinib单药治疗例平均年龄73岁、METex14跳跃突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。符合条件的患者必须是METex14跳跃突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者，其表皮生长因子受体（EGFR）野生型和间变性淋巴瘤激酶（ALK）呈阴性状态，有至少一个根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）（1.1版）定义的可测量病灶并且根据美国东部肿瘤协作组（ECOG）的活动状态评分为0至1。患者每日接受一次剂量为mg的TEPMETKO治疗，直到出现疾病进展或不可接受的*性。主要疗效结果衡量指标是独立审查委员会（BIRC）根据RECIST（1.1版）盲法评估的总缓解率（ORR）。其他疗效结果衡量指标是指BIRC评估的缓解持续时间（DOR）。有症状的中枢神经系统转移、临床上明显无法控制的心脏病或接受任何MET或肝细胞生长因子（HGF）抑制剂治疗的患者均不符合本研究的条件。VISION研究的初步分析数据先前已在线发表于《新英格兰医学杂志》上。2
在本研究中，TEPMETKO对初治患者（n=69）和经治患者（n=83）的总缓解率分别是43%（95%CI,32–56）和43%（95%CI，33-55）。初治患者和经治患者的中位缓解持续时间（DOR）分别为10.8个月（95%置信区间，6.9-不可估计）和11.1个月（95%置信区间，9.5-18.5）。缓解持续时间在6个月及以上的初治患者和经治患者分别占67%和75%；缓解持续时间在9个月及以上的初治患者和经治患者分别占30%和50%。3
安全性分析人群包括例在VISION研究中接受了TEPMETKO治疗、METex14跳跃突变呈阳性的非小细胞肺癌患者。共有3名患者发生致死性不良反应，分别为：肺炎1例（0.4%）、肝衰竭1例（0.4%）和液体过量造成的呼吸困难1例（0.4%）。服用TEPMETKO的患者中有45%出现了严重不良反应。发生率2%的严重不良反应包括胸腔积液（7%）、肺炎（5%）、水肿（3.9%）、呼吸困难（3.9%）、一般健康状况恶化（3.5%）、肺栓塞（2%）和肌肉骨骼疼痛（2%）。在接受TEPMETKO治疗的患者中，最常见的（≥20%）不良反应是水肿、疲劳、恶心、腹泻、肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。
关于非小细胞肺癌
肺癌（包括气管、支气管和肺）每年确诊万例，是全球最常见的癌症类型，在全球致死性癌症类型中排名第一，每年全球有万例死亡病例。4年，在美国，据估计有例肺癌新确诊病例，超过13.5万例肺癌死亡病例。5据估计，3％至4％的非小细胞肺癌病例出现了包括METex14跳跃突变在内的MET信号通路突变。6
关于TEPMETKO（tepotinib）
TEPMETKO是一种口服MET抑制剂，其作用机制为抑制由MET（基因）改变引起的致癌MET受体信号传导。TEPMETKO由位于德国达姆施塔特的默克集团研发。其作用机制具有高度选择性，可改善携带这些特殊基因改变且通常预后较差的侵袭性肿瘤的结局。7
其他临床研究：
INSIGHT-2研究是Ⅱ期临床试验，评估了tepotinib联合osimertinib（奥希替尼）治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）活化突变且经osimertinib一线治疗进展后MET扩增的晚期或转移性非小细胞肺癌。PERSPECTIVEⅡ期研究为tepotinib联合西妥昔单抗治疗因MET扩增而获得了针对抗EGFR抗体靶向治疗耐药性的RAS/BRAF野生型左侧转移性结直肠癌患者。
参考文献
1.USFoodandDrugAdministration.ProjectOrbis.