编者按：病*性肝炎仍是人类社会目前面临的严峻挑战，我国居民健康面临的威胁主要来自HBV感染及其相关肝癌的发生。因此，有效评估慢性乙型肝炎（CHB）患者，及时予以抗病*治疗，精准筛选出肝癌高风险人群进，早发现、早治疗是当前的主要工作。随着可用的抗病*药物不断增多，如何在抗病*治疗中选取最优的排兵布研究的5年数据更新；医院彭亮教授讲解一线抗病*药物用于阵策略，既保障安全、又能实现最优的治疗效果，最终实现CHB患者更好的长期生存，是临床实践中的迫切问题。
“肝愈之道”项目第七期“大咖圆桌派”——探寻CHB患者更好的长期生存，便是围绕上述议题展开的。本次会议，我们特别邀请到医院夏瑾瑜教授介绍美国肝病研究学会（AASLD）年会上丙酚替诺福韦（TAF）研究和乙肝患者慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）的最新进展；医院樊蓉教授详细分析aMAP评估策略及其临床价值。会议还邀医院刘惠媛教授参与专家讨论。各位大咖从临床实践入手，共话CHB治疗最新学术进展与经验。
TAF研究和研究5年数据更新，提供长期用药有力证据
在年AASLD年会上，更新了TAF治疗CHB的两项核心临床III期研究——研究和研究5年随访数据[1]，两项研究设计和5年分析时的评价指标如图1所示，其中替诺福韦酯（TDF）组患者在治疗96周（2年）/周（3年）后会换用TAF治疗。
图1.研究和研究设计
两项研究整体的患者基线特征如图2所示，可看出患者同时覆盖初治及经治[核苷（酸）类似物经治患者约25%]、亚裔比例较高（TAF组中比例79%）、病*载量高（平均值为7log10IU/mL）和ALT水平高（96%患者ALT正常参考值上限（ULN）一倍以上）的特点。
图2.研究和研究患者基线特征
TAF治疗组的5年病*学抑制率为93%，TDF换用TAF治疗2年或3年的患者病*学抑制率分别为96%和92%（见图3），三组治疗均实现并维持相似的高病*学抑制率，且随访5年内未观察到基因型耐药（表型耐药结果尚待分析），TAF治疗相关耐药的发生率仍然为0。
图3.TAF治疗的病*学抑制率状态
按照AASLD最新ALT正常标准（男性患者≤35U/L，女性患者≤25U/L），三组ALT复常率分别为76%、76%和74%，提示TAF治疗可取得较高的ALT复常率。同步公布的一项研究和研究亚组分析显示，TAF组患者ALT复常率不受基线HBVDNA载量影响，基线低、中、高病*载量患者TAF治疗的ALT复常率均高于TDF（见图4）[1]。
图4.亚组分析显示对不同病*载量患者，TAF治疗ALT复常率高于TDF
肾脏安全性指标显示，TAF组患者估算肾小球滤过率（eGFRCG）仅有轻微下降，且TDF经治患者换用TAF治疗后，eGFRCG（见图5）及β2微球蛋白:尿肌酐值（β2M:Cr）等近端肾小管标志物水平均较换用TAF前有所上升，提示TAF治疗较好的肾脏安全性。而在骨安全性方面，TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定，TDF经治患者换用TAF后，髋/脊柱骨密度平均百分比增加（见图6），提示换用TAF可能改善TDF治疗导致的骨流失[2]。
图5。TAF治疗期间的肾脏安全性指标变化趋势
图6.TAF治疗期间的髋/脊柱骨密度变化趋势
综合以上数据来看，研究和研究的5年随访结果体现了TAF良好的有效性和安全性，为其长期治疗CHB患者提供了重要证据。
真实世界研究显示，TAF治疗HBV-ACLF患者安全有效
HBV感染是我国肝衰竭发生的最主要原因，慢乙肝自发性加重也是我国ACLF发生的最重要原因。我国版《慢性乙型肝炎防治指南》建议，对HBV相关急性、亚急性、慢性或慢加急性肝衰竭患者，如HBsAg阳性即建议使用TAF、恩替卡韦（ETV）或TDF治疗，且肝衰竭恢复后仍应长期坚持抗病*治疗[3]。
彭亮教授介绍了所在医院开展的一项回顾性分析[4]，分析显示收治的尚未合并肝硬化HBV-ACLF患者抗病*比例仅为12.0%，与中国CHB患者平均水平接近，明显低于乙肝肝硬化组（CIR-ACLF）的27.9%，且患者自行停药比例高，意味着大量患者尚未接受规范抗病*治疗，进展至终末期肝病风险较大。
该分析纳入的患者中共例为单纯HBV-ACLF（不合并酒精性/药物性肝损等其他病因），占全部患者的83%，而HBV-ACLF的最主要病因即为未抗病*治疗，其次为停药反弹（见图7），因此需要大力开展对HBV-ACLF患者的宣教，强调抗病*治疗的重要性。
图7.单纯HBV-ACLF患者的病因学分析
既往研究显示有效的抗病*治疗可降低HBV-ACLF患者的死亡风险[5]，我国版指南和AASLD版慢乙肝治疗指南[3,6]均将TAF纳入HBV-ACLF患者的治疗选择。已有临床药代学数据显示，TAF治疗严重肝功能损伤CHB患者，不会导致临床相关性改变[7]，但TAF的使用数据与TDF、ETV等其它一线药物相比较为有限。
彭亮教授介绍了一项所在团队开展的使用TAF、TDF或ETV三种一线抗病*药物治疗HBV-ACLF的单中心、前瞻性临床研究，研究论文近期于JournalofViralHepatitis发表[8]。该研究目前报告了88例患者的48周疗效和安全性数据，其中23例接受TAF治疗。
TAF、TDF、ETV组患者基线特征接近，治疗48周时的存活率，治疗的病*学和生化反应未体现有统计学意义的差异，证实TAF治疗HBV-ACLF安全有效，整体治疗表现与其它药物相当，且TAF治疗组患者eGFR变化数值较小，或体现更好的肾功能保护作用（见图8）。
图8.TAF/TDF/ETV治疗48周的关键有效性和安全性数据
新模型有效预测肝癌，提示CHB抗病*治疗重要性
肝细胞癌（HCC）已成为导致病*性肝炎患者死亡的最主要原因，为实现世卫组织提出的“年病*性肝炎死亡率减少65%”的目标，我国仍需大力普及HCC早筛早诊。但全国乙肝长期队列研究计划（Search-B）的部分数据（见图9）显示，临床实践中的HCC早诊率尚不理想，且按照指南推荐只能检出60%早期/极早期HCC，仍有进一步提升空间。
图9.医院Search-B研究中93例HCC患者特征
HCC的精准化筛查可通过构建风险预测模型、探索极早期预警标志物等方式实现，但现有模型存在一定局限性，难以在CHB抗病*治疗时代广泛推广。樊蓉教授介绍了所在团队构建的全球首个跨病种、跨种族的HCC风险预测模型——aMAP评分，研究论文已于JournalofHepatology发表[9]。
研究纳入亚洲及欧美国家11个前瞻性长期随访队列，共分析名慢性肝病患者，其中1.3万余例为经治CHB患者，分为训练队列和验证队列。以年龄、性别、白蛋白-胆红素评分（ALBI）和血小板作为最终纳入aMAP评分的模型指标，评分计算方式如图10所示。
图10.aMAP评分计算方法
aMAP评分将患者区分为HCC低风险（0-50分）、中风险（50-60分）和高风险（60-分）组，三组占慢性肝病患者的比例和每年的HCC发生率如图11所示，中位随访42.7个月内共95例患者发生HCC，aMAP评分在CHB队列中的预测效能明显优于现有预测模型。
图11.aMAP评分的患者风险分组及HCC发生率
樊蓉教授指出，由于随访队列入组患者肝病相对严重，在门诊患者群体中应用aMAP评分时，低风险患者所占比例会比分析中更高，而该评分适用于各种病因的肝病，指标简单且成本较低，能够指导个体化筛查策略。但aMAP评分仍存在一定不足，即高风险组患者肝癌发生风险仍然偏低，需要通过液体活检、蛋白质组学、代谢组学、影像组学等手段提升预测效能。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.LimY-S,etal.AASLD.Abstract.
2.ChanHL,etal.AASLD.Abstract.
3.中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(年版)[J].实用肝脏病杂志,,23(1):S9-S32.
4.LiangPeng,LinaWu,YeqiongZhang,etal.Short-Term(4Weeks)SafetyAndEfficacyOfTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedToTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)AndEntercavir(ETV)InTreatment-NaiveAdultPatientsWithHbv-AclfFromSouthChina.AASLDAbstract:
5.GargH,SarinSK,KumarM,etal.Tenofovirimprovestheout