双重过滤血浆置换术(DFPP)的当前临床应用与回顾——平野教授年6月
摘要：双重过滤血浆置换术（DFPP）是一种源自单纯血浆置换（PE）形态的半选择性血液净化方式。在DFPP处理中，使用了两种孔径不同的过滤器：血浆分离器和血浆成分分离器。
使用血浆分离器将血液分为血浆和血细胞。通过血浆成分分离器将分离的血浆分为大分子量成分和小分子量成分。丢弃大分子量成分，包括病原体。包括有价值的物质（如白蛋白）在内的小分子量成分被返回给患者。DFPP的优点是，与PE相比，可大大减少血浆的使用。通过为血浆成分分离器选择最佳孔径模型，DFPP可应用于各种疾病。DFPP的临床应用是根据有关代谢性疾病，器官移植，风湿性疾病，神经系统疾病和皮肤科疾病等。
关键词双重过滤血浆分离，DFPP，血浆成分分离器介绍血浆置换（PE）作为一种有效的治疗方法，已广泛应用于患有各种难治性疾病的患者。但是，PE有几个缺点。PE的处理后的血浆被丢弃，并用等体积的血浆替代，因此需要大量的血浆。此外，还有过敏反应的风险，以及由于污染的置换液（例如新鲜的冷冻血浆（FFP））而引起的病*感染。由于已经鉴定出此类疾病的病原体，因此在临床实践中需要更选择性地去除病原体。这就是半选择性双滤血浆置换术。DFPP方式发展的背景日本的Agishi博士于年报道了DFPP用于动脉硬化和系统性红斑狼疮（SLE）的原理和首次临床经验[1]。DFPP处理使用两种孔径不同的过滤器。使用血浆分离器将血液分为血浆和血细胞。通过血浆成分分离器将分离的血浆分为大分子量组分和小分子量组分。丢弃大分子量成分，包括病原体。包括有价值的物质（如白蛋白）在内的小分子量成分被返回给患者。DFPP的优点是可以显着减少废弃血浆的容量，并可以显着减少置换液的容量。丢弃的血浆被或置换液用相同等量的白蛋白溶液置换。在日本，国民健康保险涵盖DFPP形式的26种疾病。表1列出了截至年4月DFPP已纳入国民健康保险的疾病清单。DFPP的技术特性CascadefloTMEC系列血浆成分分离器（日本东京旭化成医疗公司）有四种型号，孔径不同（20W，30W，40W，50W）。CascadefloEC系列带有CE证书并在每个国家/地区都有销售。Nakaji等。报告了四种Ec规格的详细分离曲线和筛分系数[2]。通过选择最佳孔径滤器，可以去除从免疫球蛋白G（IgG）到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）中的主要物质。通过选择最佳成分分离器，DFPP可应用于多种难治性疾病，包括代谢性疾病，器官移植，风湿性疾病，神经系统疾病和皮肤病。关于丢弃的血浆体积和置换液的白蛋白状况，例如，当使用CascadefloEC-20W时，丢弃20％的处理血浆体积，而将相同体积的12％的白蛋白溶液用作置换液。使用EC-30W，将丢弃10％的血浆处理量，并用5％的白蛋白溶液代替。使用EC-40W，将处理血浆的0-10％丢弃，并用生理盐水溶液代替。EC-50W不需要置换液。然而，可能有必要基于由于过滤器堵塞而导致的血浆成分分离器的压力增加来增加丢弃的血浆量。置换液中的白蛋白浓度根据每个患者的状况而变化。为了确定详细的最佳白蛋白浓度，Mineshima引入了针对白蛋白的可变血容量模型[3]。来确定置换液的详细状态时很有用。DFPP的临床特征如果处理后的血浆量在PE和DFPP之间相等，则PE具有比DFPP更好的目标物质去除性能。Lyu等。在具有相同3,mL处理血浆量的GBS患者中，对PE和DFPP进行了回顾性比较分析[4]。尽管没有显着差异，但PE组中表现出改善的患者数量高于DFPP组。为了获得与使用DFPP的PE相当的目标物质去除性能，有必要增加处理后的血浆量。Lumlertgul等。将DFPP用于各种疾病，包括自身免疫性疾病[5]。一百名患者接受了次DFPP疗程。在每种治疗中，处理的血量为患者总血浆量（PV）的1.5倍。如果处理的血浆体积增加，则去除的物质的量增加。然而，当处理的血浆的量超过1.5PV时，去除的物质的量不会显着增加，同时处理时间和成本增加。1.5PV是DFPP的一种标准目标处理血浆量。IgM也是DFPP去除的目标物质之一。DFPP用抗排异方案，以防止ABO不相容的肾脏移植中的移植后排斥反应。IgG和IgM是要去除的物质。Tanabe报道了在ABO不相容性肾移植之前使用DFPP时，IgG和IgM的去除性能[6]。当处理的血浆体积为5L时，IgG和IgM的去除率分别约为60％和70％，表明这两种物质的去除率都很高。GBS与PE和DFPP的比较分析总结了不良事件[4]。PE组有不良事件的患者比例高于DFPP组。这是因为与FFP相关的过敏是PE组中最常见的不良事件。DFPP的不良事件少于PE，因为DFPP不使用FFP。在DFPP的次报告了不良事件[5]。报道低血压17例，胸痛2例。根据病例，低血压的发生率约为6％。凝血因子的丢失会增加出血的风险；然而，在个疗程中未观察到出血不良事件。Hanafusa等。报道了由于XIII因子的损失而引起出血的风险[7]。因子XIII是分子量为kDa的凝血因子，被DFPP高度去除。如果短期内频繁进行DFPP，建议监测XIII因子以避免出血的风险。Kenmochi等。报道了21例ABO不相容性肾脏移植前DFPP和PE的结合用于抗体去除[8]。在肾移植前的第6天，第4天和第2天进行DFPP3次，在移植前一天进行FFP置换液进行PE。预期在移植前一天使用FFP进行PE可以减少移植期间出血的风险。如果要去除的目标物质大于IgG，则可以使用DFPP代替PE。如果目标物质小于IgG，例如肾移植术后复发性FSGS中的肾小球通透性因子，则DFPP不能期待高治疗效果。DFPP比PE更复杂，DFPP需要更多的技能和经验。因此，在不熟悉DFPP的设施中，对于TTP，ANCA相关血管炎和急性肝衰竭等高死亡率疾病，应首先考虑使用PE。TTP，ANCA相关血管炎和急性肝衰竭的许多临床文章都使用PE方式。但是，最近发表了几篇在TP和ANCA相关血管炎中使用DFPP的文章。Chauvel等。DFPP报道了9例TTP患者的11次发作[9]。缓解9例（9/11=82％），作者指出缓解率与PE相当。报道了PE和DFPP对ANCA相关血管炎的回顾性队列分析[10]。20例患者接受了PE，22例患者接受了DFPP。作者得出的结论是，PE和DFPP在治疗后肾功能或其他实验室检查结果方面无显着差异。DFPP的最新临床应用以下是有关各种疾病中DFPP的最新临床文章的摘要。1.代谢紊乱1.1家族性高胆固醇血症（FH）FH是一种遗传病，其特征是血浆胆固醇水平很高，尤其是LDL-C水平很高。过高的低密度脂蛋白，胆固醇与心血管疾病密切相关。大多数FH患者可以通过饮食和药物治疗得到充分治疗，包括他汀类药物，依泽替米贝和原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶-酮类9型（PCSK9）抑制剂。但是，少数患者的饮食无效，并且最大剂量的药物无效或无法忍受。在这些高危FH患者人群中需要进行血脂清除术（LA）。DFPP被用作LA的治疗方式之一[11]。克劳斯等报道了在德国18岁之前开始慢性LA的17例儿童纯合子（ho）FH或复合杂合子（c-het）FH患者中的多模式降脂治疗（LLT），包括DFPP[12]。17例患者中有10例使用CascadefloEC-50W作为血浆成分分离器接受了DFPP。多峰LLT导致平均LDL-C浓度降低73％，其中LA贡献62％。在13名慢性LA患者中，没有发生心血管事件，并且通过临床或常规成像技术未检测到心血管疾病的进展。结论：在严重的情况下，常规的LA是LLT的重要组成部分。1.2脂蛋白（a）（Lp（a））高脂蛋白血症Lp（a）是类似于LDL-C的循环脂蛋白。Lp（a）是动脉粥样硬化性疾病和心血管并发症的独立危险因素。Leebmann等。在德国的28个治疗地点进行了前瞻性观察性多中心研究[13]。招募了名Lp（a）水平升高的患者，其中名患者（60.8％）接受了DFPP。评估了开始LA前两年和开始LA后两年内主要不良冠状动脉事件（MACE）和不良心脏或血管事件（ACVE）的发生率。亚组分析显示，使用DFPP的患者将MACE的发生率从DFPP前的最后一年的0.52降低到DFPP的第一年的0.12（p0.1）。DFPP启动后第二年的MACE为0.03。Klingel等。报道了上述患者队列的5年前瞻性随访[14]。名患者（90.6％）完成了为期5年的前瞻性随访。MACE在过去的五年中保持稳定，并证实LA对Lp（a）高脂蛋白血症患者的心血管事件具有持久的预防作用。2.器官移植DFPP是在ABO不相容和HLA不相容的肾脏和肝脏移植之前对抗血型过敏和抗HLA抗体去除。2.1不兼容ABO的活体肾脏移植（ABO-ILKT）应用DFPP去除ABO-ILKTs受体血清中的抗ABO抗体[6]。病人在接受三或四次DFPP疗程，直到抗AIgG/IgM密度和/或抗BIgG/IgM密度降至1:32以下。DFPP在移植前7天开始。EC-20W作为血浆成分分离器。处理的血浆体积为5L，使用1L的置换液。该机构共有39名患者参加了该方案（DFPP+免疫抑制剂），并且只有一名患者无法进行肾脏移植，因为抗ABO抗体密度并未降低至可接受标准。一次DFPP疗程可去除约70％的IgM和60％的IgG。在移植前用DFPP,抗排成功率是97％。相川报道了日本肾脏移植的现状[15]。在日本使用DFPP和/或PE进行抗排。年，在1,个活体供体肾移植（LDKT）中，ABO-ILKT的数量为个（29.3％）。在他的单一机构中，从年到年，不兼容的ABO（n=86）和兼容的（n=）LDKT的移植存活率分别为一年的98.7％和98.0％，五年的97.3％和96.4％，以及97.3％和十年后为89.2％。ABO-ILKTs的长期移植存活率与ABO兼容病例相当。使用DFPP和/或PE抗排有助于ABO-ILKT的良好移植存活。3.风湿病3.1狼疮性肾炎（LN）DFPP可有效去除SLE患者的病原性分子，例如抗DNA抗体和免疫复合物。对弥漫性增生性LN（LNIV-G级（A））患者进行了DFPP的前瞻性对照研究[16]。本研究招募了24名患者，分为两组。DFPP组使用CascadefloEC-30W和甲基强的松龙（0.8-1.0mg/kg/天）联合接受了3次DFPP。处理后的血浆体积为1.5估计血浆体积（EPV）。对照组首先接受三甲泼尼松龙脉冲疗法（-1,mg）。然后用甲基泼尼松龙（0.8-1.0mg/kg/天）和霉酚酸酯（1.5g/天）进行治疗。观察了24个月的治疗效果。两组的完全缓解没有明显差异。但是，DFPP组的补体C3水平显着高于对照组。与对照组相比，DFPP组的尿蛋白减少得更快。DFPP组的甲基强的松龙的平均剂量低于对照组。DFPP组的复发率低于对照组。结论是，DFPP与糖皮质激素联合治疗可加速弥漫性LN的缓解。3.2类风湿关节炎（RA）RA是一种全身性自身免疫性疾病，其特征在于自身抗体，急性期反应蛋白，细胞因子和免疫球蛋白的产生。类风湿因子（RF），抗环瓜氨酸肽（anti-CCP）和其他RA相关抗体已与疾病严重程度和疾病进展相关。DFPP有效去除此类物质。Yu等。在高活跃度RA患者中进行了超过三年的DFPP前瞻性随机对照研究[17]。纳入72例患者，并随机分为DFPP组和对照组。DFPP组（n=38）每隔7天接受3次用CascadefloEC-30W的DFPP疗程，并接受可缓解疾病的抗风湿药（DMARDs）（来氟米特和甲氨蝶呤）。处理过的血浆体积为患者体重（kg）的4％，丢弃了处理过的血浆体积的约10％，同时补充了等体积的羟乙基淀粉。对照组（n=34）仅接受DMARD（来氟米特和甲氨蝶呤）。主要重点是通过磁共振成像（MRI）在12个月内的骨侵蚀变化。还评估了44个关节（DAS44），美国风湿病学会20（ACR20），ACR50，ACR70，ACR90和健康评估问卷（HAQ）中疾病活动评分的变化。与对照组相比，DFPP组在12个月时显示出MRI侵蚀评分明显降低。与对照组相比，DFPP组在6和12个月时滑膜炎和骨水肿明显改善。DFPP组的MRI滑膜炎和骨水肿的显着改善已导致疾病活动指标（例如DAS44缓解，ACR响应和HAQ缓解）的显着改善。4.神经系统疾病4.1重症肌无力（MG）DFPP用于自身免疫性神经病，例如MG，GBS，CIDP，MS，视神经脊髓炎频谱疾病（NMOSD）和自身免疫性脑炎。MG的抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体属于IgG亚类4，并且在免疫吸附柱无法吸附足够量的IgG亚类4的情况下，改用DFPP。在晚期MG患者中进行了DFPP的前瞻性随机对照研究[18]。35例患者被随机分为DFPP组（DFPP加口服甲基泼尼松龙，n=20）和对照组（口服甲基泼尼松龙，n=15）。DFPP在一周内使用CascadefloEC-20W执行了3次。在所有治疗期间处理的血浆量（范围：2,-3,ml）取决于患者的体重（40-50ml/kg）。使用ml的10％白蛋白溶液作为替代液。评估抗体水平，临床评分，细胞因子水平和调节性T细胞（Treg）水平。DFPP组的临床缓解率显着高于对照组。DFPP组的可溶性细胞间粘附分子-1（sICAM-1）水平低于对照组（p0.05）。MG患者的Treg细胞比例低于正常受试者。DFPP联合甲基强的松龙治疗比单独使用甲基强的松龙治疗增加Treg细胞的比例（p0.05）。DFPP处理可更有效地降低sICAM-1并增加Treg细胞表达。DFPP联合口服甲基强的松龙治疗比单独使用甲基强的松龙治疗具有更好的短期临床疗效。5.皮肤病5.1寻常天疱疮寻常型天疱疮（Pemphigusvulgaris）是一种自身免疫性皮肤起泡性疾病，其中自身抗体靶向表皮细胞粘附分子desmoglein（Dsg）。DFPP适用于对药物耐药的患者或患有药物并发症的患者。东原等。报道了五名在临床和/或血清学上对强的松龙（PSL）1.0mg/kg/天（范围为50-60mg/天）和其他支持药物和药膏无反应的5名患者的DFPP[19]。DFPP每周两次使用CascadefloEC-20W。处理后的血浆体积为3.13±0.12L，将生理盐水中20％的人白蛋白用作替代液。在最后一次DFPP疗程后一周，三名患者接受了静脉大剂量免疫球蛋白（IVIg）预防自身抗体反弹。DFPP后所有患者的临床状况均得到改善，最终有4名患者获得了缓解。一名患者也明显改善，但他的抗Dsg1密度仍然较高。第二个周期在完成第一个周期约3个月后，进行IVIg给药的DFPP的治疗。病人诱发缓解。结果表明，DFPP对于耐药性寻常型天疱疮患者是一种安全的“减法”治疗。注释DFPP于年在日本首次报道。在许多抗药性和/或难治性疾病中，DFPP在日本和许多其他国家已经使用了40年，是一种安全且成熟的治疗方法。最近，已进行了有关代谢，风湿病和神经系统疾病的对照临床研究，并已发表结果。结果证明了DFPP的临床有效性。在日本，国民健康保险为DFPP提供26种疾病的保险。另外，DFPP已经被用于几种新疾病。已被应用于严重高甘油三酯血症相关的急性胰腺炎（STAP），以快速去除甘油三酸酯。*等。在三名STAP患者中应用了DFPP[20]。Chang等。为预防目的，有12例患者接受了DFPP治疗，另有6例患者接受了DFPP[21]。Grupp等。评估了长期定期DFPP预防10例高甘油三酯血症相关并发症复发的疗效[22]。这些研究的结果是有希望的。DFPP可以根据积累的证据应用于新疾病。DFPP是当前和将来对耐药性和/或难治性疾病患者的重要选择。表1.截至年4月，DFPP为日本国民健康保险涵盖的疾病清单。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇