AndrologyNotes
克氏综合征
(KlinefelterSyndrome)
实用临床内分泌学
PartV性腺疾病42章
序
本章将向读者介绍Klinefelter综合征（KS）的具体临床特征、诊断和治疗，Klinefelter综合征是一种先天性的高促性腺激素性/原发性性腺功能减退症。
疾病的定义Klinefelter综合征（KS）是男性最常见的染色体畸变，发生于1:男性，并与原发性性腺功能减退和不育有关。
该病通常与总睾酮水平下降和促性腺激素水平升高（LH[促*体生成激素]和FSH[卵泡刺激激素]）有关，是男性原发性或高促性腺激素性性腺功能减退的最常见原因。
Klinefelter综合征的分子基础与一条或多条额外的X染色体有关。大约80-85%的病例是由于一个额外的X染色体（47,XXY），而其余的15-20%与多个非整倍体（48,XXXY，48,XXYY等）有关，但也可能出现嵌合形式。
嵌合体意味着体内存在具有不同遗传组成的多个细胞系（如47,XXY/46XY）。一些嵌合形式与较轻的表型有关。
KS的诊断严重不足（严重漏诊），或者是在生命晚期才确诊。由于存在多种合并症，因此需要终生的诊疗。
病例报告
一名50岁的男子因主诉性欲减退和全身疲倦而被转诊到本科室。并报告有中度勃起功能障碍和持续早晨自发勃起。
先前进行的血清总睾酮（T）浓度较低（T:4.8nmol/l；正常范围：10.4–34.7nmol/l）。
重复的总睾酮（2.07ng/ml；正常：2.8–8.0）和游离睾酮（31.85pg/ml；正常：65.00–.00）均较低，LH（20.86IU/l；正常：0.7–8.6）和FSH（28.44IU/l；正常：1.5–12.4）水平升高。
?检测一次血清睾酮是否足够？√睾酮水平变化很大。因此，如果初始检测结果很低，则建议在2-3周内进行重复早晨血检测。
?这个病例的哪些特征使我们怀疑是克氏综合征?√病人主诉勃起功能障碍和性欲下降。经体格检查，发现躯干肥胖、面部和阴毛减少、对称性男性乳房发育（图42.1）而无溢乳、双侧睾丸小（8毫升）而硬。
图42.1患者对称性男性乳房发育
√与Klinefelter综合征相关的主要临床异常见表42.1。
表42.1成人KS的主要异常和估计发生率
异常
频率
不育，无精子症
90–95%
小睾丸（8mL）
95–99%
促性腺激素水平升高
95–99%
睾酮水平下降
60–85%
男性乳房发育
40–75%
面部毛发、阴毛减少
30–80%
骨密度降低
10–40%
二尖瓣脱垂
0–55%
代谢综合征
45%
身高增加
30%
学习障碍
0–70%
肌肉量少/脂肪量增加
40–50%
乳腺癌
风险增加（50倍）
√在婴儿期，其他主要症状包括学习障碍、精神障碍和语言发育迟缓。
?如何确定克氏综合征的诊断？√诊断基于染色体核型分析。病人的核型图是典型的47,XXY（图42.2）。
?原发性和继发性性腺功能减退有什么区别？√原发性性腺功能减退是由睾丸疾病引起的，因此，由于下丘脑-垂体-性腺轴的反馈调节，促性腺激素升高。因此原发性性腺功能减退症为高促性腺激素性。另一方面，继发性性腺功能减退是由垂体功能失调引起的，因此，促性腺激素水平低（低促性腺激素性）。（类似的区别也适用于原发性和继发性肾上腺功能不全和甲状腺功能减退。）
图42.2KS患者的染色体核型图，有一个额外的X染色体（47,XXY）。（由Semmelweis大学第二儿科IrénHaltrich博士提供）
?男性乳房发育症与哪些疾病有关?√男性乳房发育症是指男性乳腺腺体组织的良性增生。它应该与肥胖时与增加乳房脂肪组织有关的脂肪丰乳症相鉴别。生理性男性乳房发育症常见于青春期。
√男性乳房发育症是与雌激素过量和/或雄激素缺乏有关的常见特征，可见于多种内分泌相关疾病（如原发性性腺功能减退症、睾丸肿瘤、分泌雌激素的肾上腺肿瘤、分泌hCG的肿瘤、性分化障碍[DSD]和高催乳素血症）。
√非内分泌疾病，包括肝衰竭和慢性肾脏疾病，以及许多药物也是男性乳房发育症的常见原因。这些包括具有抗雄激素特性的药物（例如螺内酯）、类固醇生物合成抑制剂（例如酮康唑）、5α-还原酶抑制剂（非那雄胺）、雌激素衍生物，甚至还包括组胺H2受体阻滞剂（西咪替丁）和质子泵抑制剂（奥美拉唑）、血管紧张素转换酶抑制剂和地高辛等。
?KS患者通常比平均身高要高。其机理可能是什么呢?√这一观察可能与两种病理机制有关。由于性腺功能减退，骨骺闭合延迟，患者生长时间延长；此外，携带促进生长基因的双X染色体也可能起作用。
?还应提及男性原发性性腺功能减退的其他哪些主要原因？√方框42.1显示了男性原发性性腺功能减退的其他主要原因。
方框42.1男性原发性性腺功能减退的其他主要原因
隐睾或异位睾丸
继发性睾丸功能障碍-药物、*素、放疗
后天性或先天性无睾症（外伤、肿瘤、扭转、手术切除）
睾丸炎（病*性，如腮腺炎或非特异性睾丸炎）
类固醇生物合成的酶缺陷-46,XYDSD
46,XX男性-SRY区向X染色体易位
努南（Noonan）综合征a
失活LH受体突变-睾丸间质细胞发育不良
缩写：
DSD性发育障碍，SRYY染色体性别决定区
a努南（Noonan）综合征是常染色体显性遗传疾病，具有与矮小和心脏缺陷相关的异质遗传背景，有时也称为男性特纳（Turner）综合征
回到我们的病人
考虑到他的主诉和实验室检查结果，以及他没有生育孩子的意愿，因而向其介绍了经皮形式的睾酮替代治疗（每天50mg睾酮凝胶）。
我们可以选择每日透皮形式（模拟睾酮的生理分泌）和长效储库型注射形式（对某些患者更方便）。
?克氏综合征的治疗应如何调整？√克氏综合征患者的治疗和护理需要心理学家、儿科医生、全科医生以及内分泌、泌尿和不育症专家的多学科合作。
√睾酮替代治疗的目的是使血清睾酮水平恢复到生理范围内，从而促进男性第二性征的发育。
√一些患有严重男性乳房发育症的患者可能需要整容手术治疗。
√雄激素替代治疗的临床疗效和安全性应在开始治疗后每3个月检查一次，共1年，然后每年检查一次。
?睾酮替代治疗的主要副作用是什么？√在可能的副作用中，我们必须强调因红细胞增多而引起的血红蛋白水平升高。这可以通过减少剂量或定期静脉切开来缓解。在6个月至12个月期间监测肝功能，每年进行腹部超声检查，以评估潜在的肝*性。然而，肝*性主要见于很少给予口服睾酮的情况下。
√此外，还建议对PSA（前列腺特异性抗原）水平进行年度控制并进行泌尿外科检查。
?克氏综合征患者能生孩子吗？√患有Klinefelter综合征的男性生育能力受损，且多为无精子症。因此，一般来说，大多数Klinefelter综合征患者是不能生育的。嵌合核型的KS患者可能生育力降低。新的辅助生殖技术的出现，如从睾丸中外科手术取精（睾丸取精[TESE]或显微睾丸取精[microTESE]），可能会帮助一些KS患者生育。然而，这项技术必须在尽可能小的年龄进行，并且精子应该冷冻保存。然后可以进行卵胞浆内单精子注射（ICSI），因此，以前被认为是不育的患者现在可能会有孩子。
√在我们的病例中，该综合征是在50岁时被诊断出来的，而在这个年龄段，由于KS的进行性睾丸损害，取精通常是不成功的。
?KS患者需要终生激素替代吗？√Klinefelter综合征通常意味着终生睾酮替代。
?长期性腺功能减退有哪些危险？√在长期未治疗的性腺功能减退症中，由于胰岛素抵抗和异常的身体组成（瘦体质量下降和脂肪质量升高），心血管疾病的发病率更高，而骨密度下降导致骨质减少或骨质疏松，并增加骨折的风险。
√我们病例的骨密度测定显示骨质减少（腰椎T评分?1.4，左股骨颈T评分?0.4，左桡骨远端1/3处T评分?2.1）。超声心动图和胸部X线检查正常。其胆固醇、甘油三酯（TG）、血糖、糖化血红蛋白水平均在正常范围
?克氏综合征常见的共病（合并症）有哪些?√KS患者患糖尿病、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、干燥综合征和类风湿性关节炎）、骨量减少、骨质疏松、支气管炎、阻塞性支气管疾病和乳腺癌的风险增加。
?KS患者患乳腺癌的风险是多少？√尽管男性乳腺癌在正常人群中极为罕见，但KS患者的风险增加了50倍。然而，乳腺癌的终生风险很低（1%）。
?克林费尔特综合征是否影响患者的预期寿命？√是的，KS患者的死亡率因相关的心血管、止血和代谢并发症而增加。
√我们还必须强调，他们的生活质量比一般人差。
提示（Tips）
建议读者阅读关于卡尔曼综合征的章节(低促性腺激素性腺功能减退)。
关键信息（Take-HomeMessages，希望传达的要点）
Klinefelter综合征是男性中最常见的染色体畸变，也是男性原发性性腺功能减退的最常见原因。
KS与不同严重程度的原发性/高促性腺激素性性腺功能减退症有关，但不育症很常见。
终生睾酮替代以预防骨质疏松、肥胖、代谢综合征和糖尿病是必要的。
由于存在多种合并症，因此需要终生诊疗。
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