慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病*（HBV）引起的慢性进展性疾病，若患者没有得到有效的抗病*治疗，最终将进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌。对于接受抗病*治疗者，及时准确的疗效评估与停药监测对临床进一步优化治疗方案和患者管理等方面具有重要意义。
血清HBVRNA可有效评估抗病*药物的疗效HBVcccDNA的持续存在是导致HBV感染慢性化、慢性乙肝久治不愈和停药后易复发的主要原因。以往众多研究表明，血清HBVDNA和HBsAg水平均与肝组织内cccDNA的活性呈正相关，被广泛用于判断患者病*学应答、疗效观察及巩固治疗后停药的重要标识[1,2]，但血清HBVDNA消失可能并不代表肝组织内cccDNA被清除或处于转录沉默状态。
血清HBsAg既可来源于cccDNA，也可来源于整合的HBVDNA片段，即使经长时间NAs抗病*治疗能够使肝组织内cccDNA几近耗竭或转录活性几近沉默，血清HBsAg仍然可能持续阳性，若以HBsAg消失为标准，则可能增加患者不必要的抗病*治疗。
大量循证医学证据表明血清HBVRNA能准确的反映cccDNA转录活性，对cccDNA的检测、抗病*药物的疗效评价发挥着重要作用。
目前，已有多项研究证实血清HBVRNA可用于评价NAs抗病*治疗的疗效，且与血清HBVDNA、HBsAg、ALT相比，血清HBVRNA水平的下降幅度是预测HBeAg血清学转换的最佳血清学标志物。
医院第五医学中心徐东平教授团队对NAs治疗患者血清中HBVRNA等生物标志物的临床意义进行了评价，结果表明慢性乙肝患者在接受抗病*治疗期间，血清HBVRNA和HBcrAg水平对患者，尤其是HBVDNA不可测的患者很有意义，HBVRNA可作为抗病*药物治疗效果的评价指标。[3]
医院KoshAgarwal等人评估了血清中HBVRNA、HBsAg、超灵敏HBsAg和HBcrAg的临床应用，结果表明，尽管NAs显著抑制了HBVDNA，但HBcrAg和HBVRNA仍是HBeAg阴性患者中cccDNA持续转录的敏感生物标志物，可有效评价抗病*药物的疗效，并有助于药物开发和疾病管理。[4]
血清HBVRNA有效评估NAs停药后复发风险对慢性乙肝患者来说，药物无法将其彻底治愈。虽然NAs可抑制HBV逆转录过程，但只有长期NAs治疗才可以减少肝组织内的cccDNA。大多数长期接受NAs治疗的患者基本能够达到血清中无法检出HBVDNA，但此时并不等于HBV复制的完全抑制，也不能可靠地用于预测NAs停药时机或再激活的风险。
虽然目前临床对NAs治疗有着严格的标准，但停药后患者发生病*学复发的情况仍较为常见。为解决临床上NAs药物所面临的停药困境，研究者们一直致力于探索抗病*药物治疗停药时机和检测新指标。
北京大学医学部病原生物学系鲁凤民教授课题组的一项临床队列研究发现，当慢性乙肝患者NAs治疗停药时，HBVRNA检测阳性患者在随访24周后均发生病*学反弹，而停药时HBVRNA低于检测限的患者中，只有极少数发生反弹。研究人员认为HBVRNA是临床上监测NAs治疗安全终止的潜在生物标志物。[5]另一项研究表明，停药时HBVRNA阳性是发生HBsAg逆转的预测指标。[6]
南方医科大学的侯金林教授团队对治疗前HBeAg阳性、接受治疗且达到停药标准的慢性乙肝患者进行停药后随访，发现治疗结束时，HBVDNA及HBVRNA均阴性的患者临床复发风险明显低于HBVDNA和（或）HBVRNA阳性患者，表明HBVRNA和HBVDNA双阴性在指导经治的非肝硬化慢性乙肝患者安全停药上具有潜在价值。[7]另一项全国多中心临床研究也表明，HBVRNA联合HBcrAg能有效预测停药后的临床复发和HBsAg阴转。[8]
血清HBVRNA可早期预测干扰素治疗应答除了NAs治疗外，临床上经常使用干扰素类药物治疗慢性乙肝。对于每个患者而言，干扰素治疗前的特征对治疗结局的预测具有一定的价值，但治疗过程中患者的免疫应答情况才是疗效的决定因素，故疗程当中各种有效参考指标的动态变化可能更具预测和指导意义。
医院张继明教授团队进行的一项干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者临床队列研究发现，基线血清HBVRNA水平≤copies/mL且经干扰素治疗12周时血清HBVRNA水平≤copies/mL的患者，在停药随访24周时HBeAg血清学转换率达到92.9%，表明血清HBVRNA可用于预测IFNα-2a抗病*治疗患者HBeAg血清转化。[9]
加拿大多伦多大学MinaSFarag等人探索了HBeAg阴性慢性乙肝患者PEG-IFN治疗后HBVRNA动力学以及作为反应应答的预测因子的潜在作用，发现早期HBVRNA水平明显下降的患者更易获得治疗应答和HBsAg清除，证明了血清HBVRNA可作为干扰素治疗应答的早期预测因子。[10]
可见HBVRNA在评估抗病*药物的疗效、NAs停药后复发风险、早期预测干扰素治疗应答等方面都具有重大临床价值。
结语在无法直接精确检测肝组织内cccDNA及其活性的情况下，探索能够反映肝内cccDNA活性的替代检测指标，并监测肝内cccDNA水平和转录活性具有十分重要的意义。随着HBVRNA临床研究的不断深入，人们对其应用价值也愈发认可与重视。
作为一个新的血清学标志物，HBVRNA不仅可以反映HBVcccDNA的转录活动状态，有力补充现有“经典指标”HBVDNA和HBsAg的不足，还可与HBVDNA、HBsAg、HBcrAg等指标协同对慢性乙肝患者进行综合评估，优化患者的监测及管理，指导临床判断预后，是一种非常有价值的新型生物标志物，而且血清标志物易于获得、可重复取样，更是便于临床采集和动态观察的检测标本。
参考文献：
[1]LiW,ZhaoJ,ZouZ,etal.AnalysisofhepatitisBvirusintrahepaticcovalentlyclosedcircularDNAandserumviralmarkersin treatment-naivepatientswithacuteandchronicHBVinfection.PLoS One.Feb13;9(2):e.
[2]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南( 年更新版)［J］．临床肝胆病杂志，，31( 12):－．
[3]LiaoH,LiuY,LiX,etal.MonitoringofserumHBVRNA,HBcrAg, HBsAgandanti-HBclevelsinpatientsduring long-termnucleoside/nucleotideanaloguetherapy[J].Antiviral therapy,,24(2):-.
[4]CareyI,GerschJ,WangB,etal.PregenomicHBVRNAandHepatitisBCore-Related AntigenPredictOut