在我国，超过80％的肝细胞癌(简称肝癌，HCC)都伴有肝硬化，手术可切除率仅为20％左右。对于有肝硬化基础的小肝癌，最佳治疗手段则是肝移植，因为肝移植不仅治愈了肝癌，同时还治愈了肝硬化。我国肝癌肝移植占肝移植总数近一半，在欧美国家的比例也有升高趋势，其疗效也不断提高。现将肝癌肝移植的适应症选择、术前治疗及术后治疗等相关内容作简单介绍。
1、肝癌肝移植的适应证
肝移植是肝硬化基础上小肝癌(≤5cm)的最佳治疗方法，其疗效优于肝切除，肝切除术后5年生存率为49%，而同样的肝移植为80%。但对于有肝硬化但肝功能良好(ChildA级)的可切除的局限性肝癌是否进行肝移植，目前争议较大，欧美国家支持首选肝移植。我国肝癌患者众多，供肝短缺问题严重，对于可切除的肝癌先实施肝切除，在出现肝癌复发或肝衰竭时再行补救性肝移植是较合理的选择。
Milan标准仍是目前国际上应用最广泛的肝癌肝移植适应证标准，具体是指：①单个肿瘤直径不超过5cm，②或较多发的肿瘤少于3个并且最大直径不超过3cm，③没有大血管侵犯现象，也没有淋巴结或肝外转移的现象。Milan标准可以达到比较好的疗效，4年生存率为85%，并在世界范围内得到了认可，但我国肝癌患者众多，且大多数患者在诊断时已届中晚期并有乙肝后肝硬化背景，所以在不降低术后生存率的前提下，适当扩大肝癌肝移植标准，为更多的肝癌患者获得肝移植的机会，我国浙大一附院郑树森院士团队提出了适合中国国情的杭州标准：①肿瘤没有大血管侵犯和肝外转移，②所有肿瘤结节直径之和≤8cm，③或所有肿瘤结节直径之和＞8cm，但术前血清甲肝蛋白≤ng/ml且肿瘤组织学分级为高或中分化。符合杭州标准的肝癌肝移植术后3年生存率为70%；杭州标准增加了甲胎蛋白(AFP)和肿瘤组织学分级作为选择肝癌肝移植的依据之一，不仅扩大了适应证，更重要的是将肿瘤生物学特性引入到肝移植受者的选择，这是杭州标准受到国际同行重视的重要原因。因此，为提高活体肝移植的疗效，需要严格筛选肝癌患者。
我们吉林大学肝移植中心的肝癌肝移植患者选择主要以杭州标准为主，尽可能接近Milan标准。
2、肝癌肝移植的术前治疗
肝癌的降期治疗是通过局部消融或肝动脉栓塞化疗(TACE)等方法减少肿瘤负荷，降低肿瘤分期，使部分超出适应证标准的HCC患者重新被纳入肝移植等待名单中，其目标是使这些重新获得移植机会的患者肝移植术后5年生存率与符合Milan标准者相近。降期治疗成功与否，可间接反映肿瘤的生物学特性。如果肿瘤不能够成功降期，说明肿瘤恶性程度高，肝移植后复发的风险很大。局部消融和TACE是最常用的降期治疗方法，两者联用可能提高疗效。肝癌有血管侵犯、破裂出血、远处转移者已是肝移植的禁忌证，这些患者不适合降期治疗。
等待肝移植期间为了延缓肿瘤生长速度，针对肿瘤给予相应的治疗措施，即过渡治疗，包括射频消融、微波消融、瘤内无水酒精注射、TACE等，其价值在于避免或减少患者在等待移植期间因肿瘤进展而失去肝移植的机会，即退出率。一般认为，对于符合Milan标准的肝癌，如短期内实施肝移植，则不必行过渡治疗，但如果预计等待移植时间超过6个月，过渡治疗可延缓肿瘤进展。对于≤2cm的小肝癌以及预计等待移植时间不到6个月者，过渡治疗并没有提高患者生存率。我国肝癌肝移植受者中有较多病例超出Milan标准，对于这些患者，等待肝移植期间给予过渡治疗对延缓肿瘤生长、减少因肝癌侵犯转移而失去移植机会具有一定的价值。
3、肝癌肝移植术后个体化免疫抑制方案
目前以钙调磷酸酶抑制剂(CNI)类药物为基础的免疫抑制方案仍是肝癌肝移植术后免疫抑制方案一线选择，FK（他克莫司）是应用最广的CNI类药物。大部分受者移植1年后可仅接受CNI类的单药治疗。肝癌肝移植术后早期减少CNI暴露能显著降低肝癌复发。肝癌肝移植术后1个月内高CNI血药浓度(平均他克莫司谷浓度10ng／ml或环孢素A谷浓度ng／m1)是肝癌复发的独立危险因子。我们吉林大学肝移植中心采用的方案是：对于高复发风险的HCC，肝移植术后给予延迟CNI暴露、早期撤除激素、小剂量CNI联合西罗莫司或单独应用西罗莫司用药方案。
4、肝癌肝移植术后肿瘤复发的影响因素
除肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤体积、血管侵犯、淋巴结转移、肿瘤分期等与肝移植术后肝癌复发有关外，肝癌生物学特性是影响肿瘤复发的重要因素，但术前只能通过肿瘤标志物、肿瘤生长速度等间接反映肿瘤生物学特性。
肿瘤因素
①AFP（甲胎蛋白）：术前AFP水平及动态变化是预测肝移植术后肝癌复发的良好指标。降期治疗后如果AFP水平下降，则移植术后生存率提高；相反，如果AFP水平升高，生存率则显著降低。
②肿瘤包膜：超出Milan标准但MRI显示有完整包膜的大肝癌，有很高的降期治疗成功率。
③肿瘤生长速度：即使是超出适应证标准的HCC，如果生长速度慢，肝移植术后复发率也没有增加。PET／CT显示HCC对18F—FDG亲和力的高低可作为肿瘤分化程度和血管侵犯的独立预测因子。18F—FDGPET／CT阳性肝癌肝移植术后无瘤生存率和总生存率明显降低，但对于超出Milan标准、PET／CT阴性的HCC，肝移植术后5年无瘤生存率与符合Milan标准者相近。
另外，近年来对肝癌microRNA分析、基因芯片分析、肿瘤微卫星不稳定性等的研究也取得较大进展，但相关的研究还没有直接指导临床。
患者因素
①肝炎病*：肝移植术后肝炎复发与肝癌复发密切相关，术前HBV（乙型肝炎病*）DNA高载量是肝移植术后肝癌复发的高危因素，另外，HBV基本核心启动子突变是肝移植术后肝癌复发的重要预测因子。
②肥胖和糖尿病：肝移植前肥胖的患者术后肝癌复发率是非肥胖者的2倍，复发时间也明显缩短。糖尿病增加了肝癌血管侵犯的风险，降低了移植术后生存率。
③术前中性粒细胞／淋巴细胞比值(NLR)和c反应蛋白(CRP)：炎症与肿瘤的关系是近年来研究的热点。NLR是反映机体慢性炎症和免疫状态的良好指标，肝移植前外周血NLR和CRP升高明显增加肝癌复发的风险。
5、肝癌肝移植术后肝癌复发的治疗
肝移植术后肝癌复发多发生在术2年内，且大多数表现为肝内多个复发灶或肝外转移，治疗棘手，预后不良，肝移植术后近期复发者的预后更差。对于单发的肝内复发灶或单发的肺转移瘤，能够手术切除者首选以手术切除为主的综合治疗。对于不能切除者，联合化疗、消融、介入治疗及免疫治疗等综合措施有助于延长患者生存时间和改善生存质量。索拉非尼对延长肝移植术后肝癌复发患者的带瘤生存时间有一定疗效，联合西罗莫司和索拉非尼也是安全的治疗手段。对于肝内复发者，也可选择再次肝移植，但再次肝移植术后肝癌复发的风险很高。
本文摘自心声45期，医院肝胆外科供稿
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