浙二骨科学院疑难病系列三
“幼年型玻璃样变性纤维瘤”
病史简介
患者女性，38岁，发现右下肢病变30年,右膝不适1月。体格检查：右下肢可见多发软组织肿块，质硬,边界清晰,无法推动,无明显疼痛，局部色素沉积，膝关节浮髌试验阴性，膝关节活动度下降，0-90°，血运、感觉可。足底，小腿多处可见质韧包块，边界不清，不可推移。
既往史：年8医院手术切除足部部分肿块，病理提示：“腱鞘纤维瘤”
影像学检查：
穿刺活检病理：
右下肢肿瘤穿刺：梭形细胞肿瘤，倾向于韧带样纤维瘤。待手术切除标本最后诊断。肿瘤细胞呈梭形，细胞密度低，核异型性小。增殖指数低。形态学可符合韧带样纤维瘤。免疫组化结果：CD34（局部+），STAT6（局部+），Bcl-2（-），β-catenin（弱阳性），SMA（弱阳性），Desmin（-），S-（-），SOX10（-），Ki-67（0-2%+）。
术后病理：右股骨：韧带样瘤。
讨论：
透明纤维瘤病综合征（HFS）是一种罕见的常染色体隐性遗传，由于编码炭疽*素受体-2（ANTXR2），也称为毛细管形态发生蛋白基因-2（CMG2）的染色体突变引起，位于4q21染色体（Dowling等，;Hanks等，）。HFS的特点是透明的纤维组织异常生长，多处皮肤，粘膜和骨关节受累，偶尔的全身受累。
年，默里描述了第一位HFS患者，称为“MolluscumFibrosum”（Murray，）。HFS是婴儿全身性透明变性（ISH）和青少年透明纤维瘤病（JHF）的统称，代表不同程度的两种病症同一疾病的严重程度（Nofal等，）。ISH用于那些系统性受累和早期致死患者，JHF这一术语用于更良性的患者。Nofal等人提出了一个评分系统（Nofal等，），由Denadai等人修改（Denadai等，），将HFS分为1级或轻度（皮肤和/或牙龈受累），2级或中度（关节和/或骨骼受累），3级或严重（内脏器官受累或无临床表现），4级或生命限制（见表1）。
HFS的临床表现
关于种族，三个最常见的种族是土耳其，印度和摩洛哥。HFS在男性和女性中同样常见。
(1)疾病发作:HFS是一种进行性疾病，表现往往会随着时间的推移而增加。该疾病发病年龄可以在出生和儿童晚期之间变化，但是4级患者通常在出生后第一个月出现症状（中位年龄0.8个月，p25-p75：0.0-3.5个月）。联合参与是39/64（60.9％）患者的初始表现，在4级病例中比例增加到14/14（％）。最严重的患者的疾病发作特征是新生儿中的极度疼痛。
(2)皮肤和粘膜表现:按频率顺序的特征性皮肤发现如下：1）72/84例患者皮下结节（85.7％），2）肛周呈粉红色珠状斑块区域在41/84（48.8％），3）粉红色珠状丘疹在下巴，鼻唇沟，前额，耳朵，36/84（42.9％）颈部颈部，4）骨质突出的色素沉着斑在27/84（32.1％）（见图2），和5）19/84弥漫性增厚的皮肤（22.6％）。牙龈78/84例患者存在肥大（92.9％）。文献仅报告了3/84（3.6％）的患者呈现单一的皮肤和粘膜表现，而骨关节的表现比预期的更高。大多数患者发展为皮下结节和牙龈肥大，这也是两种帮助诊断的标志。然而，这些表现随着时间累积才发现，因此在疾病发作之初很少见。最典型的皮下结节位置发生于头皮，牙龈肥大可能导致口腔卫生不良，牙齿感染和无法进食。值得注意的是，4级患者往往会出现色素沉着过度的斑点，除皮下外，骨性突出和肛周斑块比其他斑块更常见。
(3)骨关节和肌肉表现:95.2％的患者提出有关节僵硬和挛缩，同时44/84（52.4％）的患者提到关节疼痛。据报道，26/38（68.4％）患者出现骨质疏松症，骨溶解16/38（42.1％）;偶尔会描述骨膜反应。有9/84（10.7％）的病人报告虚弱或低血压，但新生儿的神经系统检查特别困难，因此可能会低估肌肉受累。在成年早期，关节的进行性挛缩（通常伴随有大关节增厚）可能导致依赖轮椅。肌肉活检可以发现肌源性病理改变（Zolkipli等，），并且最近已将其包括在先天性肌营养不良症的鉴别诊断中（Klein，Clement，Mercuri，＆Muntoni，）。如果出现虚弱或肌张力减退，建议使用肌电图评估肌肉功能，因为它可能有助于诊断。为了评估骨矿物质密度，也建议使用密度测定法。关于根据等级的差异，关节受累和骨质减少是同样常见的，虚弱和张力减退更常见于4级患者，4级患者的骨质溶解较少，可能是由于疾病发展时间较短。
在CT成像中，JPOF被描述为一个膨胀生长，被一层密集的壳包围的病变，可以表现出不同的密度和玻璃样变区域。在超过50％的JPOF病例中可以看到囊性变化发生，25％的病变体积较大，这些往往是粘液样组织变性的区域合并成囊肿，有时可以形成动脉瘤骨囊肿（Johnson等，）。JPOF可出现射线可透，混合或不透射线，具体取决于肿瘤钙化和囊性改变（Han等，;Johnson等，;Slootweg等，；El-Mofty，;Khoury等，）。JPOF的MRI发现包括低增强壳，T1和T2肌肉低信号序列，以及用钆增强骨壁，表明缺乏反应性骨肥厚（Han等，;Sarode等，）。
(4)系统表现和死亡原因:46/84（54.8％）报告发育异常，45/84持续腹泻（53.6％），28/84的病人有反复感染（33.3％）。透明物质在胃肠道中的沉积导致肠道淋巴管扩张，从而持续性腹泻和蛋白丢失-肠病，这可能是由于粪便α-1-抗胰蛋白酶（Buyukgebiz，Ozturk，Arslan，＆Ozer，）增加引起。在验尸检查中，已报道胰腺，骨骼肌，肺和肝脏间质实质纤维化（RodríguezCriado等，）。死亡的主要原因是难治性腹泻，反复感染和器官功能衰竭（Denadai等，）。4级病例的中位年龄为15.0个月（p25-p75：9.5-24.0个月）。
(5)其他表现形式:轻度变态面部特征（例如粗面和大型低位发育不良的耳朵）.据报道，24/84名患者（28.6％）和巨头畸形或9/84（10.7％）正面突出。这些在4级患者中更常见。认知障碍是罕见的，大脑中ANTXR2蛋白质表达极低或者不表达（Belletal。，）。
(6)诊断标志和临床评估:如果没有HFS家族史，早期诊断依赖于详细检查。在4级患者中最常见的发现方式是在新生儿处理极度疼痛，牙龈肥大和皮下结节是一些疾病标志。组织病理学发现，如透明质样物质的沉积皮肤或肠道淋巴管扩张可能导致诊断。如果怀疑是HFS，扩增和直接测序在染色体4q21.21上的ANTXR2基因的所有外显子和侧翼序列应该是第一个诊断步骤。据报道，侧翼序列的测序具有特殊意义。因为多疾病的多系统性质，建议采用多学科团队方法，涉及新生儿科医生，儿科医生，遗传学家，皮肤科医生，牙科医生，胃肠病学家，免疫学家和姑息治疗小组。
组织病理学
HFS的特征在于透明质样物质在许多组织中的沉积，例如皮肤，骨骼肌，心肌，胃肠道，淋巴结，脾脏，甲状腺，和肾上腺（Landing＆Nadorra，）。表皮是正常的，真皮呈嗜酸性和高碘酸-席夫阳性均质材料的沉积，乳头状和网状真皮的细胞外和血管周围空间，没有异型和少量炎症细胞的梭形细胞增殖（Urbina，Sazunic，＆默里，年）。电子显微镜检查显示在细胞外基质中具有条带图案的纤维状颗粒材料成纤维细胞和扩张的高尔基复合体和充满颗粒的囊泡微原纤物质（Larralde，Santos-Munoz，Calb，＆Magarinos，;Urbina等，）。在蛋白质失去肠病的患者中，肠活检显示淋巴管扩张固有层中的血管与淋巴管扩张症的诊断一致。
ANTXR2基因和蛋白质
报告的家族性HFS病例与常染色体隐性遗传一致。两个印度家庭的全基因组连锁分析揭示了与染色体4q21的连锁（Rahman等，），精细映射描绘了D4S和D4S之间的区域（Keser等，），最后，Dowling等。（Dowling等，）和Hanks等。（汉克斯等人，）同时报道了ANTXR2中的功能丧失突变。所述ANTXR2基因编码含有一个55kDa的I型跨膜蛋白信号肽，然后是细胞外vonWillebrandA型结构域（vWA），免疫球蛋白样结构域，跨膜结构域和胞质尾巴（Bell等，;Sun＆Collier，）。这种蛋白质无处不在地表达，除了大脑（Belletal。，）。ANTXR2是炭疽*素的一种受体，炭疽*素是一种主要的*力因子炭疽杆菌（Scobie，Rainey，Bradley，＆Young，），但不确定性仍然存在围绕其生理功能。vWA域包含金属离子依赖性已知与细胞外基质蛋白相互作用的粘附位点（MIDAS）基序。发现ANTXR2vWA结构域结合IV型胶原蛋白和层粘连蛋白，表明这一点蛋白质与细胞外基质相互作用（Bell等，）。依据这些发现，减少ANTXR2表达，发现抑制培养的增殖人脐静脉内皮细胞，而ANTXR2过表达产生相反的效果（CVReeves，Dufraine，Young，＆Kitajewski，）。Antxr2敲除小鼠由于异常，患有子宫的进行性纤维化和分娩失败沉积细胞外基质蛋白，如VI型胶原蛋白（ClaireV.Reeves等，）。据报道，HFS患者的皮下结节也含有类型VI胶原蛋白（Bürgi等，）。ANTXR2可以是VI型胶原蛋白的受体、介导其转运至溶酶体以降解，从而丧失ANTXR2功能会导致细胞外基质中VI型胶原的积累（Bürgi等，）。免疫球蛋白样结构域含有在内质中形成的两个二硫键适当折叠所需的网状物（Deuquet等，）。
表型-基因型相关性
根据人类基因突变，ANTXR2中有46个报道的突变数据库（HGMD，年8月）。Deuquet等人。将ANTXR2突变分为四个主要类别：I类）vWA域中的错义突变;第二类）其他错误外显子1-11的突变;III类）突变导致过早终止密码子（移码和剪接突变）;和类IV）细胞质尾部的错义突变（Deuquet等al。，）。大多数患者具有纯合突变（66/84,78.6％）。第三类突变是最常报道的，其次是I类突变。有一个外显子13中的突变热点，最常见的突变是c.dup和c.del。I类突变影响vWA结构域，从而损害配体结合。之间报告患者，发病年龄中位数为3.0个月（p25-p75：3.0-6.0个月），8/14（57％）被归类为3级，2/14（14％）归为4级.II类突变影响4级Ig样结构域，因此影响折叠，导致内质网保留和在某些情况下退化（Deuquet等，）。信号肽突变是特殊的兴趣，因为在三名患者中，两名被归类为3级，1名归为4级III突变包含移码突变，导致过早终止密码子和剪接突变，它们已经被预测或证明会导致不稳定的mRNA迅速发生退化（Deuquet等，）。疾病发病的总体年龄为1.3个月（p25-p75：0.0-4.0个月），15/33（45.5％）患者被分类为3级，8/33（24.2％）被分类为4级。IV类突变影响细胞质尾部。疾病发病年龄为10.5个月，1/6（16.7％）被归类为3级，没有一个被归类为4级。关于表型-基因型相关性，根据已发表的文献，这篇综述提供了证据来强化Deuquet等人提出的假设。那外显子1-12（I类和II类）的错义突变和导致过早停止的突变密码子（III类）导致疾病的严重形式，而外显子的错义突变13-17（IV类）导致该疾病的轻微形式（Deuquet等，）。尽管如此，疾病严重程度可能无法通过突变类别或预先完全预测突变的位置和进一步的证据是必要的。
治疗
已经使用了各种治疗策略，包括青霉胺，甲氨蝶呤和类固醇（全身和病变内），成效有限（Al-Mayouf等，）。经常进行手术切除以治疗皮下结节，但已报道局部复发（Denadai等，;Urbina等，）。牙龈切除术也常用于治疗牙龈肥大类似的结果（Urbina等，）。支持性护理是主要的治疗方法。疼痛通常由管理非甾体类抗炎药和阿片类药物，虽然加巴喷丁也有在某些情况下推荐（Shiehetal。，）。物理治疗应该进行护理，甚至避免在极少疼痛和极少操作的情况下。在患者中应及时考虑不能茁壮成长，鼻胃管或胃造口术。在肠淋巴管扩张症和蛋白丢失性肠病，水合作用，白蛋白输液和饮食疗法是治疗方案之一。姑息治疗团队应该患有严重症状的患者早期参与疾病。
展望
ER折叠和降解途径组分可能是有希望的药物靶标HFS。使用患者衍生的成纤维细胞，Deuquet等。实现了ANTXR2的部分救援突变体和功能蛋白质的目标通过治疗细胞表面蛋白酶体抑制剂如MG或硼替佐米，效果似乎更多对于vWA结构域中的突变比对Ig样结构域中的突变更为突出（Deuquet等，）。药理学伴侣也可能是一种治疗选择他们协助折叠和随后向前贩运蛋白质错误折叠的能力突变体。
结论
1）深入了解临床特征，提高对这种超级罕见疾病的认识，2）确定预后因素，3）评估表型-基因型相关性。支持性护理是其中的支柱治疗。由于该疾病的多系统性质，建议多学科团队共同制定诊疗方案。
参考文献
Aggarwal,M.L.S.,Chilakamarri,V.,Chennuri,V.S.,Karra,M.().Identicaltwinswithinfantilesystemichyalinosis:Casestudyandreviewofliterature.JournalofOrthopaedicCaseReports,6,69–71.
Al-Mayouf,S.M.,AlMehaidib,A.,Bahabri,S.,Shabib,S.,Sakati,N.,Teebi,A.S.().Infantilesystemichyalinosis:afataldisorder