文章来源
中华肝脏病杂志，,29（1）:5-8
作者：库尔班江·阿布都西库尔王建设
DOI：10./cma.j.cn--
摘要
随着经济发展及生活水平的提高，各种儿童慢性病*性肝病逐年减少，遗传、环境及生活习惯相关的儿童肝病逐年增多。虽然儿童肝病相对少见且并不是儿童死亡的主要病因，但慢性肝病对儿童生长发育、心理健康、生活质量以及对家庭或社会的经济负担不容忽视。因此需要更加重视儿童肝病，对儿童肝病早期筛查及早期诊治，延缓或阻断肝病进展。
正文
年儿童肝病在英国成为独立亚专科，可以说是一门最年轻的器官特异性亚专科。近50年来儿童肝病学者在肝脏解剖学、病理生理学、病理学、免疫学及分子生物学等领域取得了可喜的成就。一方面基因检查使众多遗传性肝病患者得以精确诊治，另一方面肝移植给终末期肝病和肝脏相关代谢病患儿长期生存机会。随着经济发展及生活水平的提高，各种慢性病*性肝病逐年减少，遗传、环境及生活习惯相关的儿童肝病逐年增多，需要更加重视儿童肝病，使儿童肝病专科医生在临床及科研工作方面不断进步并迎接新的挑战。
一、
儿童肝病疾病谱变迁及疾病负担
在发达国家，儿童肝病相对少见且并不是儿童死亡的主要病因，但儿童慢性肝病对儿童生长发育、心理健康、生活质量以及对家庭或社会的经济负担不容忽视。由于对儿童肝病的认识不足，多数儿童肝病早期缺乏典型症状和体征等，导致儿科人群中的许多肝脏疾病未能得到及时诊治。也有不少慢性儿童肝病直接导致成人期的慢性肝病、肝硬化或肝细胞肝癌，这使得儿童早期筛查及早期诊治，延缓或阻断肝病进展显得格外重要[1-3]。
由于肝细胞对不同损伤的反应类似，不同的儿童肝病临床表现、实验室检查检查结果及病理改变可以类似而且不典型（表1）。儿童肝病中也包含众多少见或罕见病，家长及医护人员普遍认识不足，多数患者未能得到及时有效的诊治，导致生活质量下降（如生长发育受限，瘙痒等）或因终末期肝病影响寿命。部分肝病存在针对性有效治疗措施，但也有部分儿童肝病因无有效治疗措施或治疗不恰当最终需要肝移植。极少数遗传性肝病甚至肝移植后也会因肝外受累导致生活质量下降，或不能长期生存，这时预防新患者的出生就显得尤为重要。
儿童肝病发病率资料仍相当缺乏。估计年美国因儿童肝病住院的患者数量达到例，住院病因及发病率均与年龄段明显相关。婴儿期肝病发病率为1∶，主要病因有胆道闭锁、代谢性疾病及肝内胆汁淤积症。幼儿期到青少年期的主要肝病有代谢性疾病、慢性肝内胆汁淤积症、肥胖相关脂肪肝炎、药物或*素诱发的肝病及病*性肝炎。其中6～11岁及12～16岁美国儿童丙型肝炎发病率分别为1∶及1∶。虽然儿童丙型肝炎进展缓慢，仍有分别3%～5%及0.01%～0.03%的患者在儿童期出现肝硬化及肝癌。儿童乙型肝炎患者一生中出现肝癌的概率为9%～24%，每年肝硬化的风险增加2%～3%。儿童非酒精性肝病发病率为6%～10%，其中肥胖症或超重儿童中发病率高达70%。
从年到年美国所有肝移植患者中18岁以内儿童占的比例为12.5%，儿童肝移植的主要指征包括胆道闭锁（36%）、可疑或确诊的病*性肝炎及不明原因肝衰竭（13%）、代谢性肝病（11%）、肝内胆汁淤积症（8%）、全静脉营养相关性胆汁淤积症（5%）、特发性肝硬化（5%）、自身免疫性肝病（4%）、肝脏肿瘤（4%）、先天性肝纤维化或Caroli病/综合征（2%）、囊性纤维化（2%）、药物性肝损伤（1%）及其他（9%）。肝移植手术及移植前后诊治费用昂贵，导致肝移植儿童医疗费用较美国儿童平均医疗费用高出倍[4-6]。
我国肝病的流行病学有自己独特的方面。作为曾经的病*性肝炎高流行区，通过20年的预防接种项目，乙型肝炎发病率大幅度下降，中国大陆及台湾地区的HBsAg阳性率从大于8%分别下降到2%～7%及小于2%。遗传性肝病中，α1抗胰蛋白酶缺乏症几乎没有，但胆道闭锁（详见后述）和希特林缺陷症发生率明显高于西方国家。需要更多的流行病学数据来全面评估我国的儿童肝病疾病负担。
二、
常见儿童肝病诊治进展及目前存在的问题
1.胆道闭锁：
亚太地区胆道闭锁发病率为1.06∶，明显高于美国（4.47∶0），既往非创伤性检查确诊的准确性差，诊断的金标准是腹腔镜胆道探查活检术。近期血液基质金属蛋白酶（MMP）-7作为非创伤性生物标志物，逐渐应用于胆道闭锁的诊断。胆道闭锁及非胆道闭锁患儿MMP-7水平中间值分别为38.89ng/ml（四分位距：22.96～56.46）及4.4ng/ml（四分位距：2.73～6.56，P0.).将MMP-7切割值定在10.37ng/ml时诊断胆道闭锁的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为95.19%、93.07%、97.27%及91.43%。此外MMP-7水平与肝活检的纤维化程度显著相关（R=0.47，P0.）。MMP-7有望成为除外或诊断胆道闭锁非创伤的检测手段[7]。然而，目前MMP-7体外不稳定及不同实验室界值差异是需要解决的问题。
2.遗传代谢性肝病：
我院在国内率先开展儿童肝病基因诊断后基因检查已成为国内儿童疑难遗传性肝病的常用检查手段，遗传性肝病已成为国内儿童肝病主要病因之一[8-9]。我中心婴儿胆汁淤积症基因检查确诊率为33.7%，确诊的疾病包括希特林缺陷症、Alagille综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症、胆汁酸合成障碍、囊性纤维化病、线粒体肝病、半乳糖血症、尼曼匹克病及多关节挛缩-肾功能不全-胆汁淤积（ARC）综合征等[10]。此外我国儿童肝病学者在国际上率先报道MYO5B、USP53及ZFYVE19等基因突变相关的婴儿胆汁淤积症，且仍有基因未明的遗传性肝病病例[11-13]，提示遗传性肝病所占比例实际高于目前的数据。
随着分子诊断技术的普及，越来越多的代谢性肝病得以确诊。部分遗传性肝病早期诊断、正确治疗可长期无病生存，比如肝豆状核变性。肝豆状核变性全世界发病率为1∶00到1∶，我国香港在1∶以内，是我国最常见的遗传性肝病之一，如果及时诊断明确，正确的治疗甚至可使多数肝衰竭及肝硬化失代偿期的患者避免肝移植。
然而部分遗传性肝病需要检测特异性代谢产物来辅助诊断，或需要检测特异性代谢产物精确监测疾病进展或治疗效果[14]。我国虽然在基因诊断技术上快速进步，但在特异性代谢产物检测方面停滞不前，甚至出现倒退。这主要是目前的医疗价格的差异，且病员分散，导致收费不能弥补高质量的检测消耗，阻碍了相关高质量检查项目，比如现在用于监测肝豆状核变性治疗效果的24小时尿铜测定和用于胆汁酸合成缺陷的尿胆汁酸谱检测不能高质量开展。现在国家在大力推进分级医疗，建议将部分罕见肝病代谢监测指标在区域或国家级儿童医疗中心开展，对罕见病集中管理，多中心分级合作，提高对罕见肝病的诊疗水平，从而改善肝病患儿预后及生活质量。
3.儿童急性肝功能衰竭：
儿童期急性肝功能衰竭自体肝生存率明显低于成人，10岁以内儿童自体肝生存率仅为10%，而10～40岁患者自体肝生存率可以高达30%～35%。儿童急性肝功能衰竭病因复杂，大约一半的患者病因无法用现有的检查手段明确。人工肝及肝细胞移植技术仍处于研究阶段，多数情况下肝移植成为唯一能够挽救生命的治疗措施。需要开展研究进一步明确儿童肝衰竭的病因及针对性治疗措施。因发病率较低，单中心研究进展很慢，需要多中心或多区域合作研究。可以借鉴国际先进经验，建立全国儿童肝衰竭注册系统及多中心队列研究项目。
4.非酒精性脂肪肝病：
既往认为肝细胞脂肪堆积使细胞对氧化损伤易感性增加导致肝脏损伤的“双重打击”概念被单纯甘油三酯对肝细胞的*性导致肝病进展的发现取代。甘油三酯堆积与脂肪*性代谢产物同步出现，后者作为活性氧自由基触发非酒精性脂肪肝典型的坏死炎症性改变。胰岛素抵抗及炎症因子紊乱诱发细胞内外信号通路激活导致肝脏损害及纤维化。此外，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）严重程度与肠道通透性及小肠细菌过度增生有关。脂肪代谢、氧化应激、胰岛素信号通路及纤维组织形成相关的单核苷酸基因多态性均可以在NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）发病过程中起到重要作用。故NAFLD/NASH可以被认为是遗传、表观遗传及环境等“多重打击”同步作用导致的肝脏损害[15-16]。
5.病*性肝炎：
虽然生活水平的提高及预防接种的普及使病*性肝炎发病率大幅度下降，但器官移植及免疫抑制剂的应用使特定高危人群易感性增加。目前国内虽缺乏明确的儿童乙型肝炎诊治指南，但活动性乙型肝炎需要及时药物治疗应该是专家共识。随着直接抗病*药物（DAA）在美国和欧洲国家被批准用于治疗儿童丙型肝炎，儿童和青少年期丙型肝炎的管理策略也发生了根本性改变。成人患者中肝脏弹性值测定已取代肝活检成为非创伤性评估措施，但在儿童中还缺乏足够数据支持。需要进一步加强儿童病*性肝炎的研究，并宣传推广最新的儿童乙型肝炎和丙型肝炎治疗观念和适宜措施，改善儿童乙型和丙型肝炎的预后和生活质量[17-19]。
6.自身免疫性肝病：
儿童自身免疫性肝炎发病率具有显著的地区差异，总的发病率为2∶0，也有部分地区报道过去十年发病率从3%上升到12%。确诊时的临床表现轻重不一，40%表现为急性肝炎或急性肝功能衰竭、25%～40%可表现为慢性间歇性肝损或胆汁淤积症，而约10%的患儿确诊时已经出现肝硬化失代偿。虽然儿童自身免疫性肝病发病率呈逐年上升趋势，仍有部分IgG正常或自身抗体阴性等不典型的儿童自身免疫性肝病未得到及时诊治，及时诊治此类患儿需要儿童肝病科医生高度警惕详细排查其他病因。虽然常规免疫抑制效果良好，仍有10%的患儿最终需要肝移植。布地奈德及他克莫司等新的免疫抑制药物可能会帮助部分患者持续控制病情。
7.儿童肝移植：
近年来儿童肝移植技术迅速发展并普及，活体肝移植及劈离式肝移植技术突破了肝源的局限性，挽救了更多终末期儿童肝病患者。儿童肝移植指征在不断扩大，5年生存率在不断上升，使不少遗传代谢性肝病及罕见肝病得以长期生存。目前国内外儿童肝移植1年生存率超过90%，5年生存率超过80%。既往体质量不足10kg的婴儿生存率不到50%，目前生存率已接近较大儿童。然而，随着生存率的提高，慢性排斥、血管及胆管并发症、机会感染及药物不良反应等肝移植相关慢性疾患尤为突出。将来的研究重点需要转移到减少肝移植后的儿童手术并发症及抗排异药物不良反应以及长期生活质量的改善[20]。
三、
结语与展望
虽然近年来儿童肝病在发达国家逐渐成为独立的亚专业，多种儿童肝病的诊断和治疗也取得了长足的进步，但仍有许多儿童肝病缺乏满意的治疗手段，同时一些新的治疗观念和方法有待推广，尤其在国内特异代谢物作为生物标志物的检测更是短板。这一方面需要加强儿童肝病亚专科建设，通过继续医学教育及科普措施提高儿科医护人员及群众对儿童肝病的认识；另一方面呼吁社会加大对罕见肝病的投入，并建立符合我国国情的分级诊疗体系，采取针对性预防和治疗措施；同时加大对儿童肝病的流行病学及临床研究，研究新的适宜治疗方法和监测手段，最终做到在挽救肝脏的同时挽救生命，并改善肝病儿童的生活质量。
参考文献
[1]王建设,库尔班江?阿布都西库尔.加强培训,迎接儿童肝病新
挑战[J].临床肝胆病杂志,,31(8):-.DOI:10./
j.issn.1-..08..
[2]DellaCorteC,MoscaA,VaniaA,etal.Pediatricliver
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RevGastroenterolHepatol,,10(2):-.DOI:
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[3]NémethA.The