腹水是失代偿期肝硬化患者常见的并发症之一，一旦出现腹水，1年病死率约为15%，5年病死率约为44%。而顽固性腹水（RA）患者预后更差，1年病死率高达60%。
本文将主要论述肝硬化RA的定义和病理生理学，以及临床治疗管理手段。
一、肝硬化RA的定义
年欧洲肝病学会（AASLD）推荐的RA诊断标准是：（1）限盐（4～6g/d）及强化利尿药物（螺内酯mg/d、呋塞米mg/d）治疗至少1周或治疗性放腹水（每次＞ml），腹水无治疗应答反应（4天内体重平均下降＜0.8kg/d，尿钠排泄少于50mEq/d；或已经控制的腹水4周内复发，腹水增加至少1级）。（2）出现难控制的利尿药物相关并发症或不良反应：如急慢性肾损伤、难控制的电解质紊乱、男性乳房肿大胀痛等。临床上仅以对利尿药物的治疗反应作为顽固型腹水的定义一直存在争论。
我国年《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》给出的参考标准是：（1）较大剂量利尿药物（螺内酯mg/d、呋塞米80mg/d）治疗至少l周或间断治疗性放腹水（0-ml/次）2周无治疗应答反应。（2）因利尿药物相关的严重并发症而限制利尿药物剂量递增。
二、顽固性腹水的病理生理学
如图1所示，晚期肝硬化肝硬化患者常伴有严重的门静脉高压，导致内脏血管扩张，而内脏血管扩张的另一部分原因是肠道细菌和细菌产物的易位增加，这些细菌及其产物多具有直接致血管扩张的特性。随着内脏血管上剪切应力的增加，局部产生血管扩张剂（如一氧化氮）。内脏血管扩张剂通过门体系统分流转移到体循环导致全身性血管扩张。
图1全身性炎症、顽固性腹水与肝肾综合征的相互作用
在没有任何血容量丢失的情况下，机体感觉到扩张的血管没有被充分填充，有效动脉血容量下降（EABV）。这导致交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活。肾脏对这些系统的血管收缩作用非常敏感，导致肾脏血管收缩。与此同时肾血流量自动调节，随即发生肾灌注不足，导致肝肾综合征进展。
三、顽固性腹水的管理
顽固性腹水的管理手段包括合理限盐补钠，使用利尿药物、白蛋白和缩血管活性药物，大量放腹水（LVP），以及经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）和肝移植。
1.合理限盐补钠
补钠和限盐一直是肝硬化腹水治疗中争论的问题。限盐是指将每日钠摄入量限制在80-mmol或4-6g，若更大程度限制钠的摄入，虽然有利于消退腹水，且10%-20%初发型腹水患者的钠水潴留明显改善，减少腹水复发风险，但长期限钠会导致患者食欲下降及低钠血症，加重营养不良。因此，肝硬化腹水需要合理限盐。
理想情况下，钠的摄入和体重（腹水量）的变化关系如图2所示。
图2钠离子平衡和液体/体重增加的关系（在本例中，假设无尿钠排泄，每天通过不感性排出钠10mmol）。*随机尿中钠/钾比值1相当于24小时尿钠排泄78mmol/d。**腹水钠离子浓度与血清钠离子浓度相同，均为mmol/L。
2.药物治疗
顽固性腹水推荐三联治疗：利尿药物、白蛋白和缩血管活性药物。不推荐使用多巴胺等扩血管药物。
（1）缩血管活性药物：肝硬化患者内脏及外周血管扩张、过度激活RAAS及血管加压素水平显著增加，导致肝硬化患者水钠代谢异常，在肝硬化RA的形成机制中具有更重要的作用。因此，肝硬化RA患者药物治疗的重要靶点是控制内脏血管扩张，抑制RAAS及血管加压素的活性。收缩血管的活性药物包括特利加压素、盐酸米多君及肾上腺素。
（2）高度选择性血管加压素2型受体（V2）拮抗剂：血管加压素V2主要介导血管加压素激活集合管水通道蛋白（aquaporin-2），导致水重吸收增加。V2受体拮抗剂可以竞争性结合位于肾脏集合管主细胞上的V2受体，减少集合管对水的重吸收，从而改善肝硬化腹水、稀释性低钠血症及周围组织水肿，且该药几乎不影响心脏、肾脏功能。V2拮抗剂可能成为治疗肝硬化腹水特别是伴低钠血症者的新方法。这类药物包括托伐普坦（tolvaptan）和利伐普坦（lixivaptan）等。托伐普坦对肝硬化腹水和（或）伴低钠血症患者、终末期肝病患者合并腹水或顽固型腹水均有较好的疗效及安全性。
（3）白蛋白：人血白蛋白具有十分重要的生理功能。在肝硬化腹水，特别是顽固型腹水、HRS患者的治疗中，补充人血白蛋白对于改善肝硬化患者预后及提高利尿药物、抗菌药物的治疗效果都十分重要。国外指南建议，每放ml腹水，补充6-8g白蛋白，可防治大量放腹水后循环功能障碍，提高生存率。
3.大量放腹水（LVP）
腹腔穿刺放腹水仍然是顽固型腹水的有效治疗方法，也是快速、有效缓解患者腹胀的方法。大量腹腔穿刺放液后的常见并发症是低血容量、肾损伤及大量放腹水后循环功能障碍。
研究证实，连续大量放腹水（4-6L/d）同时补充人血白蛋白（8g/ml腹水）较单用利尿剂更有效，并发症更少。对于伴大量或张力性腹水患者，大量放腹水联合人血白蛋白治疗，可明显缓解患者的临床症状。
4.TIPS
经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）通过在肝静脉与门静脉之间的肝实质内建立分流道，以微创的方式，从结构上显著降低门静脉阻力，是降低肝硬化患者门静脉压力的关键措施之一。
TIPS可以作为需要频繁进行腹穿放腹水或频繁住院患者（≥３次／月）或肝移植的过渡治疗。研究显示，TIPS不仅降低门静脉压力，缓解腹水，而且能改善尿钠排泄和肾脏功能。
需要注意的是，TIPS术后有肝性脑病的发生风险，且可增加心脏前负荷，既往有心脏病的患者容易诱发心衰。
TIPS的绝对禁忌证有：
（1）充血性心力衰竭或重度瓣膜性心功能不全；
（2）难以控制的全身感染或炎症；
（3）Child-Pugh评分13分或者终末期肝病评分18分；
（4）重度肺动脉高压；
（5）严重肾功能不全（肝源性肾功能不全）；
（6）快速进展的肝衰竭；
（7）肝脏弥漫性恶性肿瘤；
（8）对比剂过敏。
TIPS的相对禁忌证有：
（1）先天性肝内胆管囊状扩张（Caroh病）、胆道阻塞性扩张；
（2）多囊性肝病；
（3）门静脉海绵样变；
（4）中度肺动脉高压；
（5）重度或顽固性HE；
（6）胆红素51.3umol／L（胆汁淤积性肝硬化患者除外）；
（7）重度凝血病。
参考文献：
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