“自身免疫性肝病”专栏由肝胆相照?-肝胆病在线公共服务平台主办，佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专业委员会闫惠平教授任总编辑，刘燕敏主任、徐斌主任任执行编辑，*春洋博士、张海萍博士任秘书，撰稿或简医院和佑安医疗联盟自免肝病专委会成员为主。
专栏聚焦自身免疫性肝病领域的国内外最新学术进展，旨在推广普及自身免疫性肝病的诊断治疗经验、介绍国内外学术研究进展，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台，提高相关疾病诊疗水平。
本期“自身免疫性肝病”专栏，我们特别邀请首都医科医院刘燕敏教授对急性重症自身免疫性肝炎的诊断与治疗要点进行梳理，以帮助临床医生拓宽知识面，提高临床思维能力。
自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitisAIH）是一种免疫介导的炎症性肝病，病因不明，影响到所有年龄、性别和种族。AIH的临床表现多样，一般表现为慢性、隐匿起病，但也可表现为急性发作，部分表现急性重症，甚至可引起肝衰竭。以血清自身抗体阳性、高IgG血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，激素加免疫抑制剂治疗有效。自身免疫性肝炎主要是根据国际自身免疫性肝炎小组提出的两个积分系统进行诊断：年修订AIH综合诊断积分系统和年AIH简化诊断积分系统。
急性重症AIH（AS-AIH）是AIH一种类型，属于重症，是介于急性AIH和急性肝衰竭之间的一种状态，早期诊断，及时治疗非常重要，治疗有效可能避免肝移植。
近来美国肝病研究协会（AASLD）关于自身免疫性肝炎成人及儿童诊治指南给出了AS-AIH的概念：*疸、1.5＜INR＜2、无肝性脑病、既往无肝病史。其不同于急性AIH和急性AIH伴肝衰竭。急性AIH主要指急性*疸型、凝血功能正常、无肝性脑病；急性重症AIH伴肝衰竭：INR≥２、发病26周内出现肝性脑病、既往无肝病史。这三个概念我们应当明确把握和区分。
早期诊断AS-AIH非常重要，因为大部分患者可能发展至肝衰竭，Yeoman等学者报道了32例AS-AIH患者，定义为在无慢性肝病的情况下出现INR≥1.5的急性表现。在该队列中，22/32（69%）AS-AIH患者发生ALF。这一发现在法国的一项研究中得到了证实，该研究使用相同的标准来定义AS-AIH，其中10/17（59%）的患者发生ALF。
自身免疫性肝炎的治疗
首先看自身免疫性肝炎的治疗：
一线治疗：激素±免疫抑制剂，AASLD建议将布地奈德和硫唑嘌呤或泼尼松/泼尼松龙和硫唑嘌呤作为起始一线治疗药物；
二线治疗：对于一线药物治疗失败、不完全应答或不耐受的AIH儿童或成人患者，AASLD建议使用MMF或他克莫司达到并维持生化缓解。
治疗路线图如下：
对于AIH伴肝硬化患者，治疗与上述有两点不同，一是不推荐用布地奈德，二是硫唑嘌呤不推荐用于失代偿期肝硬化。
AS-AIH如何治疗?
关于AS-AIH患者应用激素治疗是否有益一直是临床讨论的焦点，主要是激素治疗获益及风险之间利弊评估，应用激素治疗有效者可避免肝移植，但也可出现继发感染及可能延迟肝移植导致死亡风险等。来自英国Yeoman等研究显示：糖皮质激素在改变(AS-AIH)预后中有作用，32名急性重症AIH患者，23名患者用糖皮质激素治疗，其中10名患者（48%）需要肝移植（LT），所有9名未应用激素治疗的患者均需肝移植(p=0.01)，激素治疗患者中2例已发生肝性脑病患者，病情好转，避免了肝移植手术；另一项来自法国多中心研究显示：预测激素治疗失败的最强影响因素是肝性脑病，其他预测因素包括7天内INR、血小板计数、胆红素改善情况。
AASLD指南中综合多项研究显示糖皮质激素治疗（通常是强的松或强的松龙单独治疗，成人每天0.5-1毫克/公斤，儿童每天高达2毫克/公斤）在20%-%的AS-AIH患者中是有效的，并且不增加脓*症；如果治疗后任何反映肝脏炎症或功能的实验室指标没有改善，特别是高胆红素血症，或出现任何临床恶化的证据，或出现肝性脑病，应立即考虑肝移植；成功管理急性重症AIH的关键是迅速放弃无效治疗（在1-2周内取决于临床状况和治疗反应），并立即考虑肝移植治疗。
AASLD指南推荐治疗AS-AIH方案如下：AS-AIH患者应接受泼尼松或泼尼松龙单独试验性治疗，患者如果在糖皮质激素治疗1-2周内实验室检查没有改善或出现临床恶化，则应进行肝移植评估，而AIH合并ALF患者应直接进行肝移植评估，以下是其路线图。
根据AASLD指南推荐，AS-AIH治疗方案不同于常规AIH治疗方案，不同点为：
1、AS-AIH患者免疫诱导期治疗只推荐应用泼尼松，不推荐布地奈德和硫唑嘌呤；
2、泼尼松龙剂量加大：成人至60mg/g，儿童2mg/kg/d，可静脉使用；
3、实验室检查缩短至12-24/h；
4、生化应答评估时间为7-14天内，如生化应答表明胆汁淤积好转后考虑使用硫唑嘌呤，此阶段每1-2周进行实验室检查；对无生化应答者启动肝移植评估；
5、治疗期间发生肝性脑病，紧急进行肝移植评估；
6、在维持治疗中建议不停止免疫抑制剂治疗。
在泼尼松和泼尼松龙的使用方面，我们建议尽量使用泼尼松龙，减少泼尼松在肝脏转化为泼尼松龙的步骤，以减少肝脏负担。前面诱导期最好静脉应用激素甲基泼尼松龙。另外，激素治疗中必须警惕发生感染的风险，有研究显示可合理使用预防性抗生素和抗真菌药物。临床需要根据具体情况具体对待，我们建议注意密切监测感染相关指标。
治疗自身免疫性肝炎，包括急性重症AIH，我们中心借鉴抗病*治疗理念，遵照以诊断指导治疗（Diagnosisguidancetreatment，DGT），以应答指导治疗（Responseguidancetreatment,RGT）；以耐受指导治疗（Intoleranceguidancetreatment,IGT）及以预后指导治疗（Prognosisguidancetreatment,PGT）（DRIP）的原则：
1.以诊断指导治疗：及时诊断非常重要，只有早诊才能早治，我们的体会是，选择治疗时机非常重要，即一经明确诊断，尽早尽快治疗；AS-AIH需与慢性AIH急性发作鉴别，需与急性自身免疫样药物肝损伤相鉴别，因自身免疫样药物肝损伤需及时停用可疑药物，如无激素禁忌症也可考虑按上述治疗，只是以后可以停用激素。
2.以应答指导治疗：治疗分为诱导治疗和维持治疗两个阶段，诱导治疗期需按指南建议结合患者具体病情检查相关指标（如肝功，免疫球蛋白，重症包括凝血、是否有感染和肝性脑病等），根据是否发生生化应答调整治疗方案，维持期可延长复查时间。此阶段患者依从性更重要，要注意是否有复发迹象，及时调整免疫抑制剂治疗方案。
3.以耐受指导治疗：虽然指南给我们推荐了用药首选和种类，但患者之间存在个体差异，对激素和免疫抑制剂耐受程度不同，所以治疗前需充分评估，治疗中特别是初始第一月需密切观察。我们临床中观察到，相同剂量激素，不同患者耐受程度不同，要注意继发感染的风险。硫唑嘌呤（AZA）用药前需检测检查巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT），用药开始后每周查血常规，连续4周。我们临床中曾遇到两例患者，虽TPMT检测活性无异常，但出现骨髓抑制，2例患者均伴严重脱发，所幸及早发现，及时停药。
4.以预后指导治疗：我国自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（）中指出：预后不佳的危险因素主要包括诊断时已有肝硬化和治疗后未能获得生化缓解。我国的研究显示，合并其他系统自身免疫性疾病、肝内胆管损伤和诊断时MELD分数较高者与治疗应答和预后不佳有关。对于治疗前可能存在预后不佳因素患者，激素减量和准备停药时要特别谨慎，如有条件准备停药时需行肝组织活检。对于AS-AIH，即使达到生化应答，激素减量也要谨慎，治疗需长期维持，不推荐停止免疫抑制剂治疗，如治疗中出现肝性脑病，如有条件可联系肝移植。
总之，AS-AIH早期诊断识别至关重要，一经诊断应及早给予激素治疗，治疗过程中密切监测，根据生化反应指导进一步治疗方案的选择。药物选择不同于一般AIH，内科治疗有效后长期维持治疗，不推荐停用免疫抑制剂；无生化应答或出现肝性脑病，预后差者，如有条件，建议及时肝移植。
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