戊型肝炎病*(HEV)感染是一个世界性的健康问题，近日，发表于JournalofClinicalandTranslationalHepatology的一篇综述，对戊肝的流行病学、HEV+HBV双重感染对肝脏的损害、妊娠的影响、戊肝疾病预防和管理进行了详细的阐述，肝胆相照平台特将精华内容翻译成文，以飨读者。
戊型肝炎病*(HEV)感染是一个世界性的健康问题，全球每年约2,万人感染，44,人死于感染相关疾病1。普通人群感染戊肝后，发病急，一般无需特殊处理可自行恢复，具有自限性；但在孕妇，尤其是孕晚期妇女，戊肝感染后果严重，病死率为10%-42%2；一些免疫功能低下的人群，如人类免疫缺陷病*(HIV)携带者、器官移植患者或接受化疗的病人，感染后可持续携带出现戊肝慢性化3,4。
慢性乙型肝炎(CHB)是指乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性持续时间超过6个月。由于乙型肝炎病*(HBV)和HEV高流行地区重合，且都可以通过输血传播5,6，很容易发生双重感染。
根据机体感染两种病原体时间的不同，双重感染又可以细分为重叠感染和合并感染：
?双重感染：宿主间隔或同时受到两种病原体感染。
?重叠感染：宿主间隔受到两种病原体感染。
?合并感染：宿主同时受到两种病原体感染。
HEV与HBV双重感染，定义为HEV重叠感染(CHB患者抗HEV抗体阳转和/或HEV-RNA呈阳性)或者合并感染（HBsAg和抗HEV抗体阳转和/或HEV-RNA呈阳性）。
HEV单独感染临床严重程度倾向于轻度，但与其他病*双重感染可能会带来额外风险。例如HEV重叠感染会导致无症状CHB患者病情急性加重，导致严重的并发症和不良结局4,7。细胞学研究也证明了这一点，与单纯HBV感染的细胞相比，仅HEV和HEV+HBV感染细胞组中促炎基因表达增强8。
本综述将讨论HEV和HBV病*之间的相互作用，以及对CHB患者肝脏疾病严重程度的影响和可能的管理策略。
流行病学
HEV有4个基因型，其中1型和2型在许多亚洲国家高度流行，如印度、孟加拉国、巴基斯坦，主要通过粪口途径传播。3型和4型在一些发达国家如北美和欧洲流行，主要通过人畜共患途径传播，包括食用生猪或鹿肉9。
在许多非洲和中美洲国家，HBV患病率（HBsAg阳性）较高（≥8%），在印度、巴基斯坦、中国和加拿大为中等（2%至7%），但在西欧和美国则较低（2%）10。在中国、印度、巴基斯坦和孟加拉国，HBV和HEV的流行具有显著重叠，在这些国家可能发生HEV和HBV双重感染。
中国一项血清流行病学研究显示，约40%的患者存在两种或两种以上肝炎病*的双重感染，其中CHB患者重叠感染HEV占17.6%11。另一研究报告显示，HEV在CHB患者中的重叠感染率为13.7%12。在印度进行的研究发现，2.8%(26/)的患者HBsAg和HEVIgM同时阳性，反映了戊型肝炎和乙型肝炎双重感染的流行情况13。
然而，这些所有研究使用抗-HEV抗体作为戊肝感染的诊断依据，这可能会导致假阴性过高从而使患病率被严重低估，尤其是在免疫功能低下的CHB患者中。
HEV和HBV双重感染其他高风险人群：器官移植患者：在西方国家，感染HEV的器官移植受者中，超过60%会发展为慢性肝炎，进而导致肝硬化14,15，这些患者包括CHB肝移植患者，可引起HEV-HBV重叠感染。HIV感染者：HIV-HBV合并感染的流行率很高，1/3的HIV感染者体内存在既往或当前HBV感染的血清学标记16，HIV感染者的HEV暴露率高于普通人群，使他们更易发生HEV-HBV双重感染，易慢性化3,17。透析患者：在HEV流行区的透析患者中观察到较高的HEV感染率，这也增加了HEV-HBV双重感染的风险18。目前还需要进行基于人群的大规模研究，并与普通人群进行比较，以准确评估上述人群中HBV-HEV双重感染的发生率。
双重感染对肝病严重程度的影响
1.肝硬化患者的重叠感染
在肝硬化患者中，HEV重叠感染导致肝功能快速失代偿组有较高的死亡率(表1)。Acharya等人19招募了例肝硬化患者，其中30例(28%)可检测出HEVRNA。在快速失代偿组中，HEV感染患者在第4周(43%VS.22%，p=0.)和第12个月(70%VS.30%，p=0.)的死亡率较未感染者更高。多变量分析结果显示，HEVRNA阳性是肝硬化患者死亡率的独立预测因子(RR=1.88，95%CI:1.01-3.49)。
Hamid等20记录了4例慢性肝病（CLD）患者（包含1例CHB），HEV急性感染（HEVIgM阳性）后出现包括恶性腹水或肝性脑病在内的肝功能失代偿状态。
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为了评估CHB对HEV急性感染的影响，Cheng等人21研究了例HBV和HEV双重感染患者和例单纯急性HEV感染患者，结果显示与HEV单独感染组相比，双重感染组的死亡率更高、出现肝衰竭风险也更高(p=0.和p=0.)。
Chow等人22在一项为期10年的回顾性研究中比较了急性HEV和CHB重叠感染患者与单纯HEV感染患者的预后，发现2%单纯HEV感染患者出现肝硬化，而HEV-CHB重叠感染组患者出现肝硬化的比例为13%(p=0.03)。此外，重叠感染组的肝衰竭发生率、肝脏相关死亡率和全因死亡率更高。
总之，上述研究总体证据表明，HEV重叠感染增加了CHB合并肝硬化患者的肝脏失代偿风险和死亡率。
2.非肝硬化患者的重叠感染
一项研究23将例患者分为HBV单感染组(98/)和HBV-HEV双重感染组(55/)。双重感染组患者发生慢加急性肝衰竭（ACLF）(p0.)和腹水、肝肾综合征、肝性脑病(p=0.04)的比例明显高于对照组。实验室检查结果显示，HBV-HEV双重感染患者的ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)和胆红素均显著升高，白蛋白水平和HBV病*载量显著降低(p0.)。
Fu等24研究还发现，与单纯CHB患者相比，CHB+HEV患者出现发热、食欲下降、恶心呕吐、上腹部不适和肝脾肿大的比例更高，肝衰竭和死亡等临床结局的发生率也高于单独CHB感染者（p0.05）。
Lai等25研究发现，HBsAg阳性是HEV感染者30天肝脏相关死亡的独立预测因素，调整后的危险比为3.(p=0.)。与HAV感染患者相比，急性HEV患者发生潜在CHB感染的比例更高(13.5%vs8.0%，p=0.)。
妊娠患者的双重感染
妊娠期HEV感染的危害已得到充分研究和肯定。除早产、死胎和新生儿死亡外，还可能发生暴发性肝功能衰竭、自然流产和胎膜破裂26,27。然而，HEV在CHB孕妇中的重叠感染尚未得到广泛研究。
一项对慢性肝病(CLD)的孕妇研究，招募了名孕期CLD患者和92名未怀孕的CLD患者28，结果显示与单纯HEV感染相比，CHB和HEV双重感染的妊娠患者肝损伤加重。
HEV+HBV双重感染的管理
1.疫苗
在中国进行了一项关于重组戊型肝炎疫苗在健康成人中的保护效力和安全性的双盲、随机、安慰剂对照III期临床试验29。这项研究中，名健康受试者被分配到疫苗组，名健康受试者被分配到安慰剂组。86%的受试者完成了三剂HEV疫苗的接种。在接受第三剂疫苗的30天后，对研究人群进行了12个月的随访。安慰剂组中，15名受试者发生HEV感染(抗HEVIgM或IgG阳性和/或HEVRNA阳性)，而在疫苗组中无人发生感染。因此，三剂HEV疫苗的保护效力为.0%(95%CI:72.1-.0)。
该大型临床试验采用了良好的研究设计(随机、双盲、对照)，证明了HEV疫苗有助于预防HEV感染。该疫苗应优先用于慢性肝病患者，如CHB。
2.疾病管理
急性HEV感染在很大程度上是一种自限性疾病，可以通过支持性治疗进行管理。然而，在一些严重的急性和慢性病例中，使用利巴韦林已显示出一些益处30-32。治疗目标是实现SVR12，即在停止治疗12周CHUHEVRNA检测不出来。
结论
慢乙肝患者重叠HEV感染可导致其肝病急性加重。在肝硬化患者中，双重感染可导致失代偿性肝病并增加死亡率。免疫抑制是慢性HEV疾病进展的危险因素。目前尚无关于HEV-HBV双重感染管理的指南。我们建议采用多层次的方法来对HEV-HBV双重感染进行管理。
HEV治疗时，酌情减少免疫抑制剂的剂量，并给予利巴韦林至少12周。随后，应检测血清或粪便中的HEVRNA。如果检测到HEVRNA，则应继续服用利巴韦林12周。这种治疗应伴有核苷（酸）类似物（如替诺福韦或恩替卡韦）的使用。但必须指出，HBV可通过疫苗进行预防，重点应该放在及时接种和预防HBV感染。
HEV疫苗已在中国获得批准并投入使用，疫苗在全球范围内的批准和可获得性是预防HEV的基石。对于潜在肝病患者和免疫功能低下患者，应优先接种HEV疫苗。最后，对患者进行关于HBV和HEV传播的教育，对于控制和预防病*传播至关重要，尤其是在流行地区。
文献索引：NasirM.etal.HEVandHBVDualInfection:AReview.JournalofClinicalandTranslationalHepatology2vol.8
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[1]WorldHealthOrganization.HepatitisE.Availablefrom: