最近遇到一个9岁女孩的*疸病例，第一反应是这个孩子是不是存在溶血性疾病，最终诊断却出乎我的预料。今天就和大家分享一下这个出人意料的病例。希望看完这个病例大家可以留言讨论自己的想法。
病例回顾
病史：
患儿，女，9岁，因「乏力、巩膜*染2周」就诊。病程中，一般状态可，进食差，睡眠可，尿色深，排便正常。
查体：
巩膜*染，下眼睑稍苍白，肝脾肋下未触及，余查体未见异常。
辅助检查：
血常规：白细胞8.92×/L，血红蛋白93g/L，血小板×/L，中性粒细胞55.5%。AST.2U/L，ALT.5U/L，总胆红素45.28μmol/L，间接胆红素27.98μmol/L。
C反应蛋白3.96mg/L；ESR47mm/h。
凝血常规、尿常规、肾功、心肌酶、电解质、血糖等结果均正常。腹部超声：肝略大，肝区光点密集，回声增强。
我们接诊病人时，根据病史、体征、辅助检查结果，自己会有一个初步的诊断思路，那么咱们开始分析这个患儿的病情，看最后的答案是否与你最初的判断一致。
病情总结
该患儿乏力、巩膜*染，辅助检查肝酶升高，胆红素升高，以间接胆红素为主，血红蛋白下降。腹部超声：肝略大，肝区光点密集，回声增强。
病情分析
首先从胆红素生成和代谢的角度来探寻病因。间接胆红素升高的原因有三：1.胆红素生成过多；2.肝脏摄取胆红素能力受损；3.肝脏结合胆红素能力受损。对于儿童，间接胆红素血症最常见的原因是溶血性疾病。1.胆红素生成过多。对于肝功正常的患儿溶血引起的胆红素升高很少超过68.4μmol/L。然而对于同时存在肝脏疾病的患儿，轻微溶血即可引起严重的高胆红素血症。该患儿肝酶与血清胆红素均升高，尚不能排除溶血性疾病的存在。溶血可分为血管内溶血与血管外溶血。经过查体未发现血肿，且血小板计数与凝血功能正常，故暂不考虑血管外溶血导致的*疸。血管内溶血最常见的非感染性原因为异常红细胞的生成。此类疾病包括有异常血红蛋白病、血红蛋白链合成障碍、红细胞膜缺陷、红细胞酶缺乏等。需完善相关检查进一步鉴别。2.肝脏摄取胆红素能力受损。主要由肝脏血流减少或特殊药物引起。前者包括心衰、肝脏门体分流等。根据现有体征及检查结果未发现心衰证据。门体分流可由肝硬化引起，腹部B超未提示肝硬化证据。追问病史，既往无特殊药物服用史。3.胆红素结合受损。Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征均为遗传性疾病，而患儿家族无相关疾病史。以上是关于该患儿高胆红素血症的分析，俗话说”花开两朵，各表一枝“，我们发现该患儿还存在肝功损害及肝大的问题。那么还需要考虑什么疾病呢？笔者想到了另一个初始临床表现为肝病的疾病--肝豆状核变性。
后续检查
继续完善肝豆状核变性相关检查，血清铜蓝蛋白降低（0.03mg/dL），24小时尿铜升高（μg），血清铜40μmol/L，Coombs试验（-），角膜K-F环阴性，头颅磁共振结果未发现明显异常。根据肝豆状核变性诊断评分系统1，该患儿得4分（Coombs试验阴性+血清铜升高1分，尿铜升高1分，血清铜蓝蛋白降低2分），属于可疑肝豆状核变性。继续完善基因检测，在等待结果的同时，排除其他溶血性疾病：叶酸7.89ng/mL，维生素B12＞pg/mL；Ret0.35；骨髓涂片：骨髓增生活跃，红系增生活跃；高敏流式细胞分析：未检测到阵发性睡眠性血红蛋白尿克隆。鉴别诊断
排除其他引起肝功转氨酶升高的原因：CMV/EBV/HAV/HBV/HCV、肺炎支原体/衣原体等病原学检查均阴性。血氨、乳酸、血脂、血糖、尿酸、离子等代谢性指标均正常。心肌酶、肾功、ANA系列、自身免疫性肝炎抗体等均正常，无特殊面容，否认特殊药物使用史。
答案揭晓
最终代谢性肝病基因检测：变异位置ATP7B，诊断为肝豆状核变性。以上是否与你最初的判断一致？
后续治疗给予保肝治疗，嘱其低铜饮食，严格禁止摄人5大类高含铜食物：①动物内脏和血；②蕈类；③坚果类和豆类(果实)；④壳类海河水产品，如贝螺虾蟹类；⑤巧克力。在低铜饮食、保肝治疗基础上，加用葡萄糖酸锌片驱铜治疗。
肝豆状核变性肝豆状核变性属于单基因缺陷病，为ATP7B基因突变，致铜转运P型ATP酶缺乏，血浆铜蓝蛋白降低，导致血中疏松结合的非铜蓝蛋白结合型铜离子明显增多并易沉积于肝、脑、角膜、肾及骨关节等脏器组织，继而引起相应临床病症。
其中最常见受累的器官为肝及脑，该病临床表现、诊断流程、评分系统、治疗方法见表1~41。
表1肝豆状核变性临床表现1
图源：参考文献1（点击图片可查看大图）
表2肝豆状核变性诊断流程1
图源：参考文献1（点击图片可查看大图）
表3肝豆状核变性诊断评分系统1
图源：参考文献1（点击图片可查看大图）
表4常用治疗药物与注意事项1
图源：参考文献1（点击图片可查看大图）
欧洲儿童胃肠病、肝病及营养学会（ESPGHAN）的推荐意见如下：
01
对1岁以上患儿出现无症状的转氨酶升高、肝硬化合并肝脾肿大或者腹水、急性肝衰竭等以肝病为表现者都应排除肝豆状核变性。
02
青少年患者出现不能解释的认知障碍、精神障碍或者运动障碍需排除肝豆状核变性。
03
疑诊肝豆状核变性的患者应该完善肝功能检查，包括ALT、AST、TBIL、DBIL、ALP、凝血常规及铜蓝蛋白和24h尿铜。
04
Ferenci评分系统可以用于儿童肝豆状核变性的诊断。ATP7B基因突变分析有助于肝豆状核变性的诊断。
05
不能确诊的儿童肝豆状核变性者，行肝铜检测有助于诊断。
06
一旦确诊肝豆状核变性，患者的一级亲属包括兄弟姐妹、后代及父母均应行肝功能、铜代谢指标及基因检测。
07
建议锌剂治疗用于家庭筛查发现的症状前的儿童肝豆状核变性或者螯合剂长期治疗后转氨酶正常的肝豆状核变性患者的维持治疗，从药物安全性角度考虑，首选醋酸锌。
08
有明显肝病表现如肝硬化及异常INR的患者，建议使用螯合剂治疗。
09
使用螯合剂治疗的患者，建议控制食物中铜的摄入，直至患者症状减轻、转氨酶正常。
10
建议将急性肝衰竭及失代偿期肝硬化儿童肝豆状核变性转诊到儿童肝移植中心进一步诊治。
11
对于失代偿期肝硬化儿童，建议使用螯合剂或者螯合剂联合锌剂治疗，对药物治疗应答者可以不行肝移植治疗。应用King’sWilson指数可以用于评估肝移植的时机及预后。
12
肝移植可以纠正铜代谢酶的异常，因此肝移植后不再需要螯合剂或者锌剂治疗。13
所有儿童在开始治疗的第1月内均应密切随访，以后每1~3月随访直至疾病缓解,随后可以每3~6月随访。
14
随访项目包含：体格检查、生化学检查（血常规、肝功能、肾功能、尿蛋白）、血清铜、24h尿铜，主要用于评估治疗的效果、药物剂量是否足够、患者的依从性及药物的副作用。
15
患者服用锌剂的依从性可以通过检测血锌水平、尿锌、24h尿铜来评估。
16
如果患者转氨酶仍较高或者治疗后有反弹，提示患者在药物治疗方面的依从性不好。
17
一旦发生青霉胺相关的副作用，建议立即停药。
此外，还应考虑到病*性肝炎等其他肝病与肝豆状核变性共存的情况，对于血清肝酶升高的患者，不管有无肝炎病*指标的异常，均应进行肝损伤的病因学检测。总结
儿童时期肝豆状核变性的诊断非常困难，经常是无症状的，易误诊、漏诊。对于存在肝功异常、肝大、肝硬化、神经系统异常、血小板减少、急性肾炎、溶血性贫血、全身性疾病等患者，都应初步筛查肝豆状核变性可能。一旦确诊，需进行长期、综合性的临床治疗，应尽早治疗、终身治疗、定期随访，早期诊断并及时治疗，患者预后良好。策划：春花
图源：图虫创意
题图来源：站酷海洛扫码立即