“重肝在线”栏目是由全国疑难及重症肝病攻关协作组及中华医学会肝病学分会重肝与人工肝学组主办，北京肝胆相照公益基金会承办，段钟平教授、韩涛教授任总编辑，陈煜教授任执行编辑，孔明教授任秘书。专栏聚焦肝衰竭、人工肝等重症肝病领域的国内外最新学术进展，旨在传播肝病相关新技术、新药物、新方法、新思路，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台。
本期“重肝在线”，我们邀医院徐京杭教授，为我们详解肝硬化患者的血氨管理，以帮助大家拓宽知识面，提高临床思维能力。
01
氨的生成和代谢
人体多个器官参与氨的产生和代谢过程。血氨主要来源于肠道、肾脏和肌肉，而血氨的代谢和转化主要通过以下几个途径：进入肝脏经鸟氨酸循环（尿素循环）消耗ATP转化为*性明显减小的尿素，随后从肾脏排出；脑、肝、肾、肌肉等组织消耗ATP使氨与谷氨酸合成谷氨酰胺；肾脏不仅可以排出大量尿素，还能以NH4+的形式排出大量氨。
02
肝硬化时血氨升高
肝硬化时，多种因素可导致血氨升高。一方面，肝细胞损伤变性，存活肝细胞数量减少，氨清除能力减弱；另一方面，肝脏线粒体生成ATP障碍，尿素循环缺乏能量，也可直接导致尿素合成减少，血氨代谢障碍。肝硬化时容易合并门脉高压，此时建立的侧支循环使得肠腔内的氨经门-体分流直接进入人体循环，从而导致血氨升高。肝硬化患者还容易合并营养不良引起骨骼肌萎缩，从而导致氨经肌肉代谢减少。当肝硬化患者因为大量放腹水等原因合并碱中*时，NH4+合成减少，肾脏排氨也会同时减少。
03
血氨高的危害
过高的血氨可通过胞浆膜扩散进入细胞，使多种细胞、组织和器官内氨水平增加，导致其功能不全。
脑损伤
脑细胞对血氨升高极敏感。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，干扰脑中三羧酸循环，即能量代谢。血氨进入脑组织使星状胶质细胞合成谷氨酰胺增加，而谷胺酰胺是一种有机渗透质，合成过多可导致星形细胞肿胀、变性及退行性变，引发急性神经认知功能障碍。氨还可直接导致兴奋性和抑制性神经递质比例失调，产生临床症状；并可损伤颅内血流的自动调节功能。基于以上机制，氨中*学说（高血氨）是目前肝性脑病的主要机制，尽管近年来新学说强调了炎症、氧化应激等在导致肝性脑病方面存在着协同作用。
肌肉减少
除了对神经功能带来不良影响外，高血氨会影响肝硬化患者蛋白质稳态，减少肌肉蛋白质合成，引起肌少症。高氨血症是被证实的肝硬化患者并发肌少症的相关因素。肌生长抑制素(Myostatin)是TGFβ超家族成员，在高氨血症中转录上调，而肌生长抑制素通过减少肌卫星细胞的增殖和分化而抑制肌肉生长。另外，氨在骨骼肌中积累，线粒体功能障碍，可阻止三羧酸循环的主要底物α-酮戊二酸的产生，从而影响三羧酸产物ATP生成减少，导致蛋白合成减少。肝硬化患者机体处于促炎症状态，慢性炎症和细胞因子导致异常的骨骼肌细胞自噬。
肝损伤
同样需要引起注意的是，高血氨本身对肝脏带来不利影响：高血氨特异性抑制肝细胞再生，诱导肝细胞凋亡。氯化铵溶液灌胃给药建立的大鼠高氨血症模型研究显示，高氨血症组细胞凋亡指数（AI）为33%，明显高于对照（0.45%）。急性肝衰竭大鼠给予降氨治疗后，肝细胞凋亡率明显降低。高血氨可引起肝细胞线粒体损伤：10mmol/L和20mmol/L氨暴露后，透射电镜下可观察到肝细胞线粒体出现不规则肿胀、嵴断裂、空泡变性；20mmol/L氨处理后，钙*绿素荧光法测定线粒体膜通道孔（mPTP），随时间进展，峰值左移，提示氨暴露可诱导mPTP开放，线粒体通透性增加。
临床研究发现，高血氨与肝硬化患者脑病、器官衰竭、短期死亡相关。年发表在《Hepatology》杂志的一项前瞻性观察研究纳入了肝硬化患者，结果提示：血氨水平与肝性脑病的严重程度相关，而且是28天病死率的独立预测因子。血氨浓度≥79.5μmol/L与更高的器官衰竭发生率有关，包括肝衰竭、凝血功能障碍、肾衰竭、呼吸衰竭等。总之，血氨浓度不仅与HE严重程度有关，而且与其他器官功能衰竭有关，是死亡的独立危险因素。此外，动物研究发现，高血氨还可促进非酒精性脂肪性肝病患者的肝纤维化进展，而降低血氨后可见肝纤维化逆转。
04
降氨是国内外指南推荐的肝性脑病核心治疗
因此，降氨是国内外指南推荐的肝性脑病核心治疗原则之一。一方面，可以从减少氨的产生和/或吸收着手，降低血氨水平，这是现阶段主要的降氨治疗策略。比如在国内外多个指南中均推荐的乳果糖/拉克替醇，可酸化肠道，并作为泻药促进粪便排出，从而减少氨的吸收。另外，肠道不吸收的抗生素，如利福昔明，可以抑制肠道细菌过度繁殖，减少产氨细菌的数量，减少肠道氨的产生与吸收。另一方面，也可从促进氨代谢和清除的角度进行降氨治疗。如，L-门冬氨酸L-鸟氨酸可促进尿素循环和谷氨酰胺合成，从而降低血氨水平。精氨酸和谷氨酸作为尿素循环的底物，也可促进血氨代谢。国外曾有小样本研究发现精氨酸谷氨酸可降低部分肝性脑病患者的血氨水平，改善其神志状态。我国研究者也曾报道，精氨酸谷氨酸注射液治疗慢性肝病伴高血氨患者，降氨有效率80%。
总结
总之，对于肝硬化患者而言，血氨升高较为常见。过高的血氨水平促进肝损伤，导致肝病加重，并且与肝外病变加重也相关，是肝硬化患者短期病死率的独立影响因素。为改善肝硬化预后，及时降低过高的血氨水平非常重要。一方面可以减少氨的生成和吸收，另一方面可以促进氨的代谢和排出。
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●作者简介
徐京杭教授
?医院感染疾病科副主任
?医学博士，副主任医师
?美国国立卫生研究院/国立癌症研究所访问学者
?中华医学会肝病学分会青年委员会副主任委员
?中华医学会肝病学分会肝纤维化、肝硬化门脉高压学组副组长
?中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组委员
?中华医学会感染病学分会青年委员
?中华医学会感染病学分会肝炎学组成员
?北京医学会肝病学分会委员
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