来源：中国中西医结合消化杂志
作者：余文豪，刘汶
肝脏是药物代谢的主要器官，药物通过肝脏的生物转化（氧化、还原、水解以及结合反应）后成为易于排泄的物质而后排出体外。大部分药物通过生物转化被灭活、解*。少部分药物在生物转化的过程中由于自身及代谢产物的*性或引发过敏反应而造成肝脏损害。药物性肝病（drag-inducedliverinjoury,DILI）又称药物性肝损伤，是指药物及其代谢产物造成的肝脏损害。由于化学药品数目不断增多、生物制剂、保健品的广泛滥用，DILI发病率有上升趋势。由于本病发病机制复杂，临床表现缺乏特异性，因此目前尚未有诊断的“金指标”以及特异性的治疗手段。
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流行病学
发达国家ＤＩＬＩ的发生率在１～２０／１０万，甚至更低［１－２］。法国与冰岛的前瞻性研究结果显示ＤＩＬＩ发病率分别为１３．９／１０万与１９．１／１０万［１，３］，我国目前尚未有大规模、多中心的前瞻性研究数据。相关研究，表明地区、年龄、性别、妊娠、营养不良、肥胖、糖尿病、基础肝病、药物、环境因素、基础疾病状态及遗传易感性等对ＤＩＬＩ的发病率都有影响［４］。其中遗传易感性是最重要的因素。目前国内外引起药物性肝损伤的药物主要有：非甾体类抗炎药、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂、中草药、膳食补充剂等。在国外引起急性ＤＩＬＩ主要是对乙酰氨基苯酚以及膳食补充剂［４］，据周媛［５］对１９９４～２０１１年的文献研究显示，我国引起肝损伤药物第１位是抗结核药，比例为３１．３％，第２位是中草药，比例为１８．６％，近年来由于中成药、保健品滥用以及人们体检意识的提高，中草药引起的肝损伤比例有上升趋势，已成为以成为目前我国引起药物性肝损害的首要原因。张智峰等［６］对我国药物性肝损伤病因演变的Ｍｅｔａ分析表明２００６～２０１２年ＤＩＬＩ的病因以中药为主，其构成比为３０．３８％，而抗结核药所占比例下降（构成比为２０．５７％）。2
发病机制
引起ＤＩＬＩ的药物种类很多，它们通过一种或多种途径导致肝脏损伤，与药物细胞*性、免疫、代谢特异质、遗传等因素有关，其发病机制尚未完全了解清楚。目前基本可分为药物固有型肝损伤和特异质肝损伤。２．１ 药物固有型肝损伤药物固有型肝损伤也称可预测型肝损伤，其发生与药物剂量呈正相关，具有可预测性。具体可分为直接损害和间接损害。直接损害是药物本身或代谢中产生亲电子基、自由基、氧自由基等*性产物，引起肝细胞膜、细胞骨架、线粒体、生物大分子等结构和功能破坏，导致肝细胞变性、坏死，造成肝脏损害［７］。常见的药物有阿司匹林、对乙酰氨基酚等。间接损害是药物本身一般无直接细胞*性，主要是影响肝细胞正常代谢。如药物影响胆汁酸的正常分泌，导致胆汁排出受阻，胆汁淤积，从而造成间接肝损伤［８］。２．２ 特异质肝损伤特异质肝损伤与机体的代谢特异质和免疫特异质有关，具有不可预测性。免疫特异质肝损伤是药物或其代谢产物与肝脏特异质蛋白形成免疫复合物，进一步激起人体体液免疫或细胞免疫从而引起肝细胞损伤。其发生具有不可预测性、特异质性，常可伴有肝外组织器官的损伤。代谢特异质肝损伤发生与细胞色素Ｐ４５０酶系（ＣＹ４５０）有很大关系。ＣＹ４５０是肝脏药物代谢中最重要的酶类，代谢特异质引起肝损伤发生机制包括：各种原因引起的ＣＹ４５０酶活性的降低或失活，药物在体内蓄积引起中*；ＣＹ４５０酶代谢过程中产生的亲电子、自由基等代谢产物引起对肝细胞模、生物大分子等成分的破坏；代谢过程中药物或代谢产物与肝细胞内蛋白质结合形成复合物，进一步触发免疫反应而引起肝细胞损伤。此外药物引起的肝损伤还与线粒体损伤、氧化应激、遗传因素等有关系［９］。
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临床表现及分型
３．１ 病程分型ＤＩＬＩ根据病程可分为急性ＤＩＬＩ和慢性ＤＩＬＩ。急性ＤＩＬＩ病程小于６个月。是ＤＩＬＩ最主要的发病形式。慢性ＤＩＬＩ指ＤＩＬＩ发生６个月后，血清肝功能仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。急性ＤＩＬＩ未及时治疗可发展为慢性ＤＩＬＩ。３．２ 实验室检查分型根据实验室检查血清酶升高的特点可以分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型以及肝血管损伤型。①肝细胞损伤型：谷丙转氨酶（ＡＬＴ）≥３ＵＬＮ，且Ｒ≥５，Ｒ＝ＡＬＴ／碱性磷酸酶（ＡＬＰ）。②胆汁淤积型：ＡＬＰ≥２ＵＬＮ，且Ｒ≤２；③混合型：ＡＬＴ≥３ＵＬＮ，ＡＬＰ≥２ＵＬＮ，且２＜Ｒ＜５。④肝血管损伤型：肝血管损伤型ＤＩＬＩ临床上较为罕见。发病机制并不明确，主要药物及其代谢产物引起是引起肝窦、肝小静脉、门静脉等内皮细胞损伤，表现为肝窦阻塞综合征、紫癜性肝病等［１０］。３．３ 临床表现药物性肝损伤的临床表现没有特异性。急性ＤＩＬＩ的临床表现通常无特异性。多数患者可无明显症状，仅有血清ＡＬＴ、ＡＳＴ及ＡＬＰ、ＧＧＴ等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状［９］。胆汁淤积型可见明显*疸表现，此外少数患者还可以出现皮疹、发热、嗜酸粒细胞增多以及肝外器官损伤等表现。慢性ＤＩＬＩ临床上表现为慢性肝炎、脂肪肝、磷脂沉积症、肝纤维化、胆汁淤积、肉芽肿性病变等，长期迁延不愈可最终发展为肝硬化甚至肝衰竭。
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治疗
ＤＩＬＩ治疗原则是停用和防止再使用导致肝损伤的相关药物，早期清除和排泄体内的药物，尽可能避免使用药理作用或化学结构相同、相似的药物，其次对已有的肝损伤或肝衰竭患者进行对症支持治疗。４．１停药停药是治疗药物性肝损害最重要的措施。临床怀疑药物导致肝脏损害，及时停药，大部分患者可在停药后自行缓解。药物引起肝损害时，应权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险，可换用其他类型药物针对原发病治疗。对固有型ＤＩＬＩ，若在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时，可酌情减少剂量。４．２ 清除药物对于误服大量肝损伤性药物可以通过催吐、洗胃、导泻、灌肠等方法清除胃肠道残留的药物。对于已经入血的药物通过利尿、血液透析、血液灌注等方法加数体内药物的排泄。４．３ 西药治疗西药治疗ＤＩＬＩ的主要是一些具有保护肝细胞、清除自由基抗氧化、稳定细胞膜、解*、降酶、免疫调节等方面的药物。４．３．１ Ｎ－乙酰半胱氨酸 Ｎ－乙酰半胱氨酸可以清除体内多种自由基，可特异性用于治疗对乙酰氨基苯酚引起的固有型ＤＩＬＩ。Ｎ－乙酰半胱氨酸是２００４年被美国ＦＤＡ批准用来治对乙酰氨基苯酚引起的固有型ＤＩＬＩ的唯一解*药物。基础实验研究表明Ｎ－乙酰半胱氨酸对异烟肼和利福平联合应用所致小鼠肝损伤保护作用［１１］。其保护机制可能与增加机体谷胱甘肽（ＧＳＨ）含量，从而减轻脂质过氧化反应有关。４．３．２ 还原型谷胱甘肽 还原型谷胱甘肽（ＧＳＨ）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的含活性巯基的三肽，参与体内多种重要的生化代谢反应，是一种广泛存在于人体内的重要内源性生物活性物质。ＧＳＨ能促进糖、脂肪及蛋白质代谢，是体内的主要抗氧化剂，它具有清除自由基，抑制脂质过氧化，能调节细胞膜的代谢。ＧＳＨ广泛用于治疗肝脏疾病、肿瘤、氧中*、衰老和内分泌疾病，并作为生物活性添加剂及抗氧化剂用于食品领域［１２］。４．３．３ 多烯磷脂酰胆碱 多烯磷脂酰胆碱（ＰＰＣ）可与细胞膜结合，具有稳定肝细胞膜的作用，可通过稳定细胞膜达到抗氧化应激、抑制肝细胞凋亡及肝组织炎症等作用。４．３．４ 腺苷蛋氨酸 腺苷蛋氨酸通过转硫基作用，生成的牛磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性，防止肝内胆汁淤积。邵景等［１３］通过临床随机对照试验用腺苷蛋氨酸治疗ＤＩＬＩ，得出腺苷蛋氨酸对胆汁淤积型和混合型ＤＩＬＩ效果较好，早期使用可以加快肝细胞功能恢复的结论。４．３．５ 熊去氧胆酸 熊去氧胆酸（ＵＤＣＡ）是目前唯一推荐用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物，它可以减少内源性胆汁酸的肝*性，有稳定细胞膜、增加内源性胆汁酸的分泌以及免疫调节，此药物特别适用于胆汁淤积型ＤＩＬＩ的治疗。高得勇等［１４］通过回顾性分析了４９例慢性ＤＩＬＩ患者，发现熊去氧胆__酸可以有效降低慢性ＤＩＬＩ患者的ＡＬＴ、ＴＢｉＬ、ＧＧＴ、ＡＬＰ水平，从而改善患者的肝细胞炎症及胆汁淤积，并能提高慢性药物性肝炎的治愈率，延缓慢性药物性肝炎病理组织学进展。４．３．６ 甘草类药物 甘草类药物：如异甘草酸镁、复方甘草酸苷、甘草酸二铵等具有降酶、稳定肝细胞膜、调节免疫、抗炎、解*、抗氧化、保护肝细胞等作用。可用于治疗各种肝病，如病*性肝炎、ＤＩＬＩ、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌、肝衰竭等［１５］。４．３．７ 激素糖皮质激素可用于药物诱导自身免疫性肝炎以及肝衰竭治疗中。免疫机制为主介导的药物性肝损伤可以使用糖皮质激素［１６］。４．４ 中药治疗目前ＤＩＬＩ治疗缺乏特效药物，中药在治疗ＤＩＬＩ方面有独特的优势。根据ＤＩＬＩ的临床表现可归为中医*疸、胁痛、积聚、鼓胀等相关疾病。可根据临床表现辨证论治。同时现代药理学研究许多中药有保肝降酶等生物活性，可应用于ＤＩＬＩ的治疗。４．４．１ 常用中药 肝为刚脏，体阴而用阳，慢性肝病，病程长易耗伤肝阴肝血，因此常用生地、白芍、五味子、麦冬、枸杞子、当归、沙参，知母等滋阴养血的药物，肝喜条达恶抑郁常用青皮、佛手、郁金、玫瑰花、八月扎等舒肝理气的药物。肝病中由于湿热内阻，常常有*疸的表现，常用大*、栀子、*芩、苦参等清利肝胆湿热的药物。肝病日久，络脉瘀阻。常用川芎，当归、桃仁、红花、三七等活血化瘀药。“见肝之病知肝传脾当先实脾”肝病常见脾胃虚弱痰浊内阻，常用*参、*芪、白术、山药、陈皮等健脾化痰药物［１７－１９］。４．４．２ 保肝中药现代药理学研究 现代药理学研究表明有许多中药化学成分具有保肝降酶等作用。药理学研究表明*芪提取物*芪多糖具有提高机体免疫力、改善肝细胞的功能以及提高抗氧化能力［２０］。安方玉等［２１］用镉造成大鼠肝损伤，用*芪多糖治疗能显著改善Ｃｄ含量、ＴＧＦ－β１含量和Ｂａｘ蛋白表达，提高大鼠ＩＬ－２含量和Ｂｃｌ－２蛋白表达。该研究表明*芪多糖可能是通过调控Ｂｃｌ－２／Ｂａｘ蛋白表达来减轻镉致大鼠肝细胞氧化应激损伤。减轻慢性镉暴露诱导的大鼠肝脏损伤。白芍提取物白芍总苷对Ｄ－半乳糖胺诱导的小鼠急性化学性肝损伤，可降低血清中ＡＬＴ、ＡＳＴ、肿瘤坏死因子ａ水平，显著提高超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）、谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨ－Ｐｘ）活性，发挥保护肝脏的作用［２２］。有研究表明：柴胡、*芩含药血清能降低异烟肼所致肝细胞Ｈｅｐ Ｇ２损伤的坏死和凋亡［２３］。枸杞具有提高巨噬细胞吞噬功能、增强免疫力、降脂、降酶、保护肝细胞膜等功能［２４］。邵鸿娥等［２５］通过实验发现：枸杞通过降低ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－６、ＩＬ－８水平对四氯化碳造成小鼠肝损伤具有保护作用。张海艳等［２６］通过临床实验发现大*能显著减轻抗结核药物所致肝损伤，改善肝功能，现代药理学研究表明，玄参含有环烯醚砧和苯丙素普两类主要化学成分，此外还含有*酮、植物备醇、三砧皂普、有机酸、挥发油以及糖类和生物碱等。具有保护心血管、抗疲劳、抗菌、抗炎镇痛、增强免疫活性、保肝、抗氧化作用［２７］。４．４．３ ＤＩＬＩ中医辨证论治 中医认为，肝藏血主疏泄，药物随血入肝，受肝之疏泄而解*。若先天禀赋异常，肝脏已经亏损，药物易积于肝体蓄积成*，渐而伤肝，致肝失疏泄，气机郁滞；或肝郁及脾，脾失健运。另外，药*可直接损伤肝体，致气滞湿阻，肝胆郁热，或久病入络化瘀，肝肾阴血亏虚［２８］。故ＤＩＬＩ常出现肝胆湿热、肝郁脾虚、气滞血瘀、肝肾阴虚等证型。肝胆湿热证，治疗以清热利湿为主，方用茵陈蒿加减。肝郁脾虚证，治疗以疏肝健脾为主，方用逍遥散加减。气滞血瘀证，治疗以理气活血为主，方用柴胡疏肝散合失笑散加减。肝肾阴虚证，治疗以养阴柔肝为主，方用一贯煎加减。４．４．４ 中药治疗注意事项 古代常把*药作为一切药物的总称，把药物的*性看作药物的偏性，药物治疗疾病就是用药物的偏性来纠正人体阴阳的偏盛，因此每种药物使用时都必须掌握其药性，配伍应用，同时还要掌握药物的不良反应，慎用有*有害药物。①慎用*性药物。近年来，中药已成为ＤＩＬＩ首要致病因素，据有关数据显示，造成药物性肝损害的中药有几百种之多，包括关木通、半夏、山豆根、白附子、苦杏仁、苦楝皮、苍耳子、附子、乌头等植物药以及斑蝥、蟾酥、胆矾、雄*、砒霜、升药等动物及矿物药，临床中使用这些有*有害中药时一定要注意用药剂量，不可长时间大剂量用药，同时要注意定期复查肝肾功能，防止药物性肝损害的发生。②不可滥用中成药。药物都有其偏性，必须根据病情，辨证论治，配伍处方，不可盲目用药，中成药造成的药物性肝损伤有很大一部分是由于患者盲目使用中成药、滥用保健类中药以及西医不明药理随意使用中药造成的，如治疗骨关节病的壮骨关节丸、壮骨伸筋胶囊、疏风定痛丸、龙蛇追风胶囊、养血伸筋胶囊、追风透骨丸、防风通圣丸、九分散；治疗皮肤病的消银片、银屑散、润肤丸、湿*清、攻银片、消癣宁、除湿丸、青黛胶囊；治疗肿瘤和增生性疾病的小金丸、昆明山海棠；妇科疾病的妇康片、妇复春、化瘀丸；治疗甲亢的甲亢宁胶囊；治疗脱发首乌片；减肥__药物宁红减肥茶；其他如银翘片、人参白术丸、复方甘露饮、牛*解*片、双*连口服液、穿琥宁注射液、复方丹参注射液、小柴胡汤、葛根汤、麻杏石甘汤、复方青黛丸等［２９］，这些复方中药都有临床造成肝损害的报道，不能抱着中药安全无*思想，长期大剂量超适应证用药，中医讲究“有是证用是方”，每种药物都有其“不良反应（偏性）”，正是用这种“*性”来治疗疾病，不可不明药理随意用药，因此即使一些“无*”药物也不可无适应证随意使用。否则便有可能造成药物损害。③合理规范化使用中药。中药使用剂量一定要合理，不可超规范用药，许多药物具有双向作用，丹参、大*、栀子、柴胡等都是治疗慢性肝病常用的中药，具有保肝降酶等作用，但相关研究表明大剂量使用这些药物也有出现肝损害的现象［３０］，如大量大*可造成动物肝组织出现炎症浸润，过量的栀子可造成肝细胞肥大肝功能异常等，因此临床上对于用药时一定要合理使用，中病即止，对于过敏体质以及长时间使用中药的患者一定要