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TUhjnbcbe - 2021/2/28 1:47:00
一些研究表明间充质干细胞(MSC)可用于人类免疫缺陷病*(HIV)、乙型肝炎病*(HBV)慢性肝炎、流感病*等病*相关疾病的治疗。目前的数据,均不能证明MSC具有直接的抗病*活性结论。但是在免疫系统存在的情况下,实验数据证明了MSC能有效地促进体内病*的清除。MSC通过旁分泌因子和“细胞与细胞的直接相互作用”影响机体的免疫系统。巨噬细胞是非常关键的免疫系统参与者,在组织修复、内稳态和清除细菌感染等方面发挥作用[1,2]。在MSC分泌的细胞因子作用下,单核/巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬和杀伤能力增强[3-7]。经过MSC治疗后,感染组织中的巨噬细胞表现为以M2表型为主,而未经MSC治疗的感染组织中主要含有M1巨噬细胞[8,9]。MSC导致巨噬细胞吞噬功能增强,主要调节依赖于前列腺素E2和磷脂酰肌醇3-激酶,这两种激酶能够有效促进巨噬细胞吞噬未调理的细菌[9]。MSC还可以通过纳米隧道管的结构直接给巨噬细胞输送线粒体,从而提高了巨噬细胞的吞噬能力[10]。在病*感染期间,MSC并不抑制细胞*性T淋巴细胞(CTL)功能,而是通过释放干扰素-γ(IFN-γ)促进CTL反应[11]。MSC治疗骨髓移植后出现的排异反应(GVHD),无一例出现严重感染,45%的患者在输注MSC后病*重新激活,这与接受常规免疫抑制治疗的患者的发病率没有显著差异;而且还观察到两例患者可检查对病*刺激的免疫应答,并显示病*特异性T细胞*淋巴细胞活性[12]。但是意大利的这个临床研究,患者在回输MSC后的第一天就出现病*检测阳性,这就提示MSC注射液很可能被病*所污染。

1,疱疹病*

疱疹病*包括巨细胞病*(CMV)、单纯疱疹病*-1(HSV-1)、单纯疱疹病*-2(HSV-2)、爱泼斯坦-巴尔病*(EBV)和水痘带状疱疹病*(VZV)。多个临床研究显示,造血干细胞移植(骨髓移植)会伴随着疱疹病*感染[13,14]。瑞医院分析了医院进行造血干细胞移植的患者的肺炎相关死亡情况,多因素分析发现,急性移植物抗宿主病(GVHD)II-IV级、巨细胞病*(CMV)感染和接受MSC治疗是肺炎相关死亡的相关因素,而霉菌感染是造血干细胞移植患者肺炎相关死亡的最常见原因[15]。大量的研究证明MSC可以治疗肺炎,减轻炎症和降低死亡率。但医院进行MSC治疗,竟然是诱导肺炎死亡的高风险因素,所以别太痴迷瑞医院(诺贝尔生理学或医学奖的评审机构)的干细胞生产制备工艺水平了。与MSC共同培养的EB病*特异性细胞*性T细胞(CTL)或巨细胞病*特异性CTL在体外保持了增殖和产生干扰素-??的能力,并能杀死病*感染的细胞[16]。在干扰素-??存在的情况下,巨噬细胞病*和单纯疱疹病*1型复制的减少是由IDO的表达介导的;向系统中添加IDO抑制剂可以消除这种作用,表明IDO介导的色氨酸分解代谢与MSC的抗病*效应功能密切相关[17]。

2,人类免疫缺陷病*(HIV)

HIV-1持久性潜伏在巨噬细胞和辅助性T淋巴细胞中,这仍然是一个主要的治疗挑战。MSC通过PI3K-NFκB信号通路介导潜伏在巨噬细胞和辅助性T淋巴细胞中的HIV-1的激活,从而促进了HIV-1病*的抑制和清除[18]。15%-30%的HIV感染者在持续病*抑制的情况下未能提高他们的CD4+T细胞计数(免疫无反应者,INR),这些受试者的发病率和死亡率较高[19]。我国在一项脐带MSC治疗耐药性难治性HIV感染患者的临床研究中,脐带MSC增加循环中幼稚的和中枢记忆的CD4T细胞计数,并恢复免疫不应答患者(INR)中HIV-1特异性IFN-γ和IL-2的产生,有效促进INR宿主免疫重建,逆转HIV-1感染导致的INR免疫缺陷[20]。年12月份最新的研究报道是基于15名参与者的小部分样本,西班牙团队的1-2期临床研究结果表明,异基因脂肪来源的MSC输注(1x/kg,4次)对改善这些INR患者的免疫恢复或减少免疫激活或炎症并不有效;而且有3名受试者发生静脉血栓事件,与输液部位的脂肪MSC输注直接相关[21]。所以,这里顺便劝告想去西班牙回输MSC的国人们,别去西班牙打干细胞了,细胞质量很可能不靠谱,而且制备工艺也不过关,会引发静脉血栓。

3,乙肝病*(HBV)

现在有较好的抗病*药物治疗对抗乙肝病*,而且耐药性比较少。乙肝病*常常导致肝硬化,进而发展肝衰竭或者肝癌。有一些临床研究证明了MSC治疗肝衰竭有较好的临床效果。年瑞典报道了自体骨髓MSC治疗肝硬化(病因分别为HBV、HCV和酒精)的I-II期临床试验结果[22],首次证明了MSC单次治疗能降低终末期肝病评分(End-StageLiverDiseaseScore,MELD评分),改善肝功能,降低转氨酶和胆红素,而且没发现不良反应。医院报道了自体骨髓MSC单次治疗乙肝肝衰竭的大样本临床研究[23],间充质干细胞治疗(剂量为1x、肝脏介入治疗)后短期(一个月)效果明显,肝功能改善,MELD评分降低,但是治疗组和对照组的48周的MELD评分和生存率(约50%)没有差异,肝癌的发生率也没有差异。一年后的年,医院报道了异体脐带MSC治疗乙肝肝衰竭(慢加急)的临床研究结果[24]。按照0.5x/kg的细胞数,每4周治疗一次,外周静脉输入,治疗3次;和对照组相比,治疗组肝功能改善明显,12周内MELD评分降低,而且长期(80周)生存率提高到约70%(对照组为40%)。医院第二次报道了在年到年期间开展的骨髓MSC治疗乙肝慢加急肝衰竭患者的随机对照临床研究结果[25]。和年的第一次报道有所不同,这次用的骨髓MSC来源于异体,而且治疗方案变更为:每周一次,连续4周,外周静脉输入,细胞剂量为(1.0-10)×细胞/kg。24周时,虽然肝功能没有改善,但是对照组的生存率为55.6%,MSC治疗组的生存率为73.22%,原因在于MSC治疗减少了患者的感染。基于上述的临床研究结果,MSC能够改善患有终末期肝病的乙型肝炎患者的肝功能,被认为是改善乙型肝炎病*相关性肝病的潜在优势治疗方法[25-27]。

4,丙肝病*(HCV)

脐带MSC来源的外泌体中含有let-7f、miR-、miR-a和miR-,这些microRNA能结合HCV-RNA,在抑制HCV-RNA复制方面有一定的作用;同时,这些外泌体联合干扰素-α或特拉匹韦(Telaprevir)使用,增强了干扰素-α或特拉匹韦的抗HCV能力,在未来可以作为抗HCV治疗的最佳佐剂而应用[28]。

5,禽流感病*

禽流感的特征是出现炎症因子风暴,使炎症反应持续,导致动物和人类持续的全身炎症反应综合征和肺部感染。MSC可明显减轻A型(H5N1)流感病*感染所致的肺泡液清除障碍,在体内可预防或减轻A型(H5N1)流感病*所致的小鼠急性肺损伤,降低炎症因子水平[29,30]。相比之下,也有研究在H1N1感染的小动物模型中使用小鼠和人类MSC治疗没有显示出对生存、组织学肺损伤或炎症反应的益处[31,32]。然而,在猪流感病*模型中,H1N1流感病*感染后12小时,气管内注射MSC-EV显著减少流感病*在肺内的复制,并显著减少流感病*感染猪肺后炎症因子的产生,减轻流感病*诱导的猪急性肺损伤[33]。小鼠鼻腔感染H9N2病*诱导急性肺损伤,30分钟后给与MSC尾静脉注射治疗,明显改善了由H9N2病*引起的小鼠急性肺损伤[34],也有研究表明,以预防性或治疗性方式给予MSC并不能减轻急性严重流感的病理损伤[31,32]。李兰娟院士领衔的团队于年开始利用MSC治疗禽流感H7N9病*导致人急性呼吸窘迫综合征(ARDS),17例患者进行MSC治疗,44例患者作为对照组[35]。MSC能显著降低H7N9诱发的ARDS的死亡率,从对照组的54.5%下降到17.6%。随访5年,并没有观察到MSC治疗相关的不良反应。

6,新冠病*

另做专题讲解MSC在新冠疫情中的治疗作用。
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