SAH肝衰竭模型
研究背景重症酒精性肝炎(SAH)是一种酒精相关的肝病，短期死亡率接近50%，存活者有快速进展为肝硬化的倾向，SAH中致死性肝衰竭可能是由于缺乏成熟肝细胞功能的胎儿样增生性肝细胞过度再增殖引起的，而导致胎儿样细胞在SAH患者肝脏中聚集的原因尚不清楚。过量饮酒可能促进一定程度的肝细胞去分化，而Hippo/YAP信号通路的关键功能是维持肝细胞处于分化状态，促进YAP和TAZ的磷酸化和降解，成人肝脏中，Hippo信号活性较高，保持YAP/TAZ无活性，此外，Hippo信号通路的2个关键组分Nf2和Csnk1D的活性由成人RNA剪接因子上皮粘连调控蛋白2(ESRP2)控制。
研究结果SAH患者的肝细胞呈胎儿样
检测SAH患者和健康人肝组织中的C/EBPα、YAP和TAZ，发现C/EBPα定位于健康成人肝细胞的细胞核内，但几乎检测不到YAP和TAZ；而SAH患者肝细胞核不表达C/EBPα，且YAP和TAZ大量存在。用RNA测序进行KEGG通路分析，负责成熟肝细胞功能的基因在SAH肝脏中被抑制，而驱动发育的基因上调，表明SAH患者的肝细胞呈胎儿样。
SAH患者肝脏中ESRP2介导的成人RNA剪接下调
检测ESRP2介导的剪接，与健康肝脏相比，SAH患者肝脏中ESRP2的表达在mRNA和蛋白水平均显著下调，此外，ESRP2的下调与YAP依赖的胎儿RBP、胰岛素样生长因子-2mRNA结合蛋白3(IGF2BP3)的上调有关。在SAH过程中，成人肝细胞被重编程，变得更像胎儿，这种去分化过程至少部分是通过重新激活胎儿RNA剪接程序介导的，当成人剪接因子ESRP2被抑制时，胎儿RNA剪接程序出现。
成人-胎儿重编程反应与酒精性肝病严重程度相关
利用不同的酒精性肝炎(AH)小鼠模型检测成人-胎儿重编程反应，在Tsukamoto-FrenchAH模型中，PSI指数与血液酒精水平和肝脏炎症的组织学严重程度呈负相关，表明ESRP2抑制和成人-胎儿重编程的水平与肝损伤的严重程度相关。
促炎细胞因子通过抑制ESRP2介导的成人剪接程序将肝细胞重编程为胎儿样细胞
用促炎细胞因子TNF-α、IL-1β或TNF-α+IL-1β处理AML12(成年小鼠肝细胞)，发现炎性细胞因子抑制ESRP2的表达、促进胎儿RNA剪接变异体的积累和YAP/TAZ靶基因的诱导。
将表达小鼠ESRP2的腺病*转导到TNF-α依赖条件产生的原代肝细胞球体中，发现增加了ESRP2水平，促进HKmRNAs和EMT相关基因（包括Flnb和Kras）的成人剪接变异体的积累和YAP/TAZ活性的降低，表明TNF-α和IL-1β通过关闭Esrp2介导的成人RNA剪接程序刺激肝细胞成为胎儿样。
胎儿样肝细胞过度积聚引起肝功能衰竭
比较了新鲜分离的成人肝细胞和胎儿样肝细胞球体中的氨解*，重编程为胎儿样的肝细胞表达较低水平的Cps1和Glul，尿素和谷氨酰胺水平低，氨水平高，表明胎儿样肝细胞中的氨解*途径受损。在ESRP2-KO小鼠中，Cps1和GlulmRNA的肝脏表达被抑制，血清中白蛋白的水平显著降低，表明在ESRP2缺失的肝细胞中，一些成人肝细胞功能被抑制。
成人肝细胞中ESRP2的耗竭加剧了酒精损伤肝脏中的胎儿重编程
敲除AH小鼠模型的ESRP2，并给予10天促炎细胞因子和1天乙醇喂养(10d+1B)，发现在检测的6个ESRP2片段中的一半成人剪接事件被抑制，此外，ESRP2-KO小鼠的肝脏在酒精暴露后被增殖的肝细胞大量重新填充，ESRP2缺失的肝细胞被激活后被重编程为增生的胎儿样细胞，并加剧了酒精诱导的胎儿重编程。
耗竭ESRP2加剧酒精诱导的小鼠脂肪性肝炎
比较肝损伤、脂肪变性、炎症和纤维化，发现WT和ESRP2-KO小鼠血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平的作用相当，表明酒精诱导的肝损伤的严重程度不是由ESRP2决定的。酒精处理后两组小鼠的肝脏脂肪变性显著增加，ESRP2缺失的肝脏表达更高的PparγmRNA水平，编码纤维化标志物(Col1α1，Snail)的基因mRNA水平也显著上调，表明耗竭ESRP2加剧酒精诱导的小鼠脂肪性肝炎。
研究结论ESRP2的表达维持成人肝细胞的非增殖、成熟表型，在人类SAH和各种SAH小鼠模型中均被抑制，与饮酒和肝损伤的严重程度相关。过量饮酒释放的炎性细胞因子通过抑制ESRP2将成人肝细胞重编程为增殖的胎儿样细胞，ESRP2的持续缺失使胎儿RNA剪接程序重新出现，减弱Hippo信号通路，从而导致胎儿转录调节因子在成人肝脏中积累，在小鼠模型中耗尽ESRP2加剧了酒精诱导的脂肪性肝炎。这些发现揭示了SAH临床综合征患者发生肝衰竭的机制，提示SAH的恢复可能通过限制肝细胞的成人-胎儿重编程来改善。
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