人工肝临床应用的适应症及评价
首都医科医院人工肝中心段钟平
各种原因所致的重型肝炎、肝脏功能不全和肝脏功能衰竭临床上十分常见，内科药物治疗效果差，死亡率居高不下。肝脏移植因为供肝短缺、费用及技术因素的限制，还远未普及。人工肝就是在此背景下逐步形成的一套以血液净化为基础的实用性很强的治疗方法。
1.人工肝的概念、分类及用途
人工肝脏是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时及部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关疾病的方法。人工肝与一般内科药物治疗的主要区别在于，前者主要通过“功能替代”治病，后者主要通过“功能加强”治病。由于目前的人工肝以体外支持和功能替代为主，故又称人工肝支持系统(artificialliversupportsystem，ALLS)。人工肝的作用原理基于系统本身快速可靠的解*与改善内环境作用、肝脏损伤的可逆性及肝细胞的强大再生能力，即通过人工肝辅助治疗，在短期内使机体内环境得以改善，在此情况下期望肝脏能够自发恢复(spontaneousrecovery)，或延长生存时间、改善手术条件为肝脏移植和其它治疗进行准备。重型肝炎、肝脏功能不全和肝衰竭时常有严重的代谢紊乱及*性物质积聚，这些物质反过来促进肝脏损伤和抑制肝细胞再生，形成恶性循环。因此，具备良好的解*功能是人工肝最基本和最重要的作用。其次由于自然肝脏具有合成、分泌、转化等多种作用，具有其中一种或几种功能的肝脏支持系统，从理论上讲都应称为人工肝脏技术。
目前根据其组成和性质主要可分为三类:非生物型人工肝:又称物理型人工肝，主要通过物理、机械和/或借助化学的方法进行治疗。包括血浆置换、血浆灌流吸附、血液滤过、分子吸附再循环(molecularadsorbentrecyclingsystem，MARS)等。非生物型人工肝的功能以解*为主。生物型人工肝:指将同种或异种动物的器官、组织或细胞等与特殊材料和装置结合构成的人工肝支持系统，目前一般指体外培养的肝细胞为基础构件的体外生物反应系统。组合生物型人工肝:是由生物及非生物部分共同构成的人工肝支持系统。人工肝的用途归纳起来主要有以下几个方面:通过人工肝支持，为重型肝炎或肝衰竭时的肝细胞再生创造时间，使可逆性肝损伤患者肝功能得到恢复，从而避免肝移植;为肝移植创造条件，是重型肝炎肝移植的桥梁;亦可协助治疗肝移植后的最初无功能状态;其它:作为辅助措施有助于行肝极量切除术;治疗各种原因引起的高胆红素血症;或作为重型肝炎或肝衰竭并发症、肝脏特殊或应激情况下的辅助治疗手段。近年人工肝应用范围不断扩大，从最初治疗暴发性肝衰竭，到后来的慢性重型肝炎、慢性肝炎重度*疸、胆汁淤积性肝病、急性中*的解*，以及肝极量切除术和肝移植前后的肝脏支持替代治疗等，对并发严重感染、肝肾综合征、肝性脑病的终末期肝病患者也可起到暂时辅助治疗作用。在适应症扩大的同时，设备、材料及相关技术的发展也十分迅速。
2.非生物型人工肝的进展
组合型非生物人工肝是非生物型人工肝目前研究的重点及今后发展的方向。血浆置换联合血浆灌流，血液透析/滤过联合血液灌流，血浆置换联合血液滤过等方法已被国内外众多学者采用，可以取长补短，分别清除大、中、小分子*性物质，或分别清除水溶性物质、脂溶性物质。可以预见，把不同非生物型血液净化技术结合构成的人工肝支持方法在临床上的应用会愈加广泛。有些人工肝支持系统本身就结合了多种非生物人工肝方法，如MARS人工肝(分子吸附再循环系统)就结合了透析和灌流吸附技术;近来开展的蛋白吸附再循环(PARS)及持续血浆灌流吸附血滤术(CARS)与MARS人工肝类似，前者用高通量滤器代替MARS透析器，后者直接将血浆分离出后进行灌流、吸附和滤过。
部分血浆分离吸附系统(FPSA)年由Falkenhagen等首次介绍。与MARS系统不同，FPSA先通过成份血浆分离器将白蛋白等分子质量在Iu以内的大分子物质滤过，然后通过两个吸附器和一个高通量透析器，FPSA同样具有三个体外循环:血循环、吸附器循环、透析液循环。Prometheus系统则由FPSA发展而来，与FPSA近似但稍有不同，它是将高通量透析器置于体外血液循环的末端，近年有学者在临床应用中对比Prometheus与MARS在物质清除等方面的作用，结果发现前者的各方面疗效均优于后者。作者分析Prometheus清除蛋白结合物质高的原因在于这些物质先以对流形式随白蛋白跨膜转运，再通过吸附器吸附清除;而MARS清除这些物质时则是靠浓度梯度进行弥散清除，在此过程中，蛋白结合的物质需要先从蛋白分子上解离下来，然后再进行跨膜转运，所以相对于Prometheus要困难一些。Prometheus清除水溶性物质效率也较高的原因可能是高通量透析器位于血液循环的末端，血液要通过透析器后再回人体内，于是小分子物质得以较充分的清除;而MARS系统将低通量透析器置于第二循环的下游，是对滤过液进行透析，有一部分水溶性物质可能会绕过透析器而造成清除量的下降。Biologic-DT系统(生物透析吸附治疗系统)结合了透析和碳粉末吸附技术，由专门配置的透析吸附液及其循环管路构成。透析液内除含有水、血液中主要电解质外，尚有精制粉末炭、葡萄糖等成分，有时还依据病情添加阳离子交换剂和其它成分。借助透析膜的半透膜特性，在血液和透析液之间逐步进行物质交换。活性炭能有效吸附分子量Da以内的中小分子水溶性物质，如硫醇、r-氨基丁酸和游离脂肪酸等。同时采用纤维素透析膜将吸附剂与患者血液分隔，防止了炭颗粒脱落引起脏器血管微栓塞的危险。
血浆滤过透析(Plasmadiafiltration，PDF)就是将选择性血浆置换和连续滤过透析结合起来。其分离器的通透性介于血浆分离器和滤过器之间，仅去除白蛋白区的蛋白结合*素，保留了球蛋白区的凝血因子，节省了约20%~25%的血浆，也相应减少了血浆所带来的风险和对血浆的需求。选择性血浆分离可更多保留凝血因子，减少白蛋白丢失。而连续血浆滤过透析可以清除包括结合胆红素在内的水溶性*素，维持水电解质平衡，维持血流动力学稳定，防止置换失衡综合征。这些方法还可以治疗脑水肿、肝肾综合征，以及更多清除血管内外可交换溶质，减轻反跳。非生物人工肝因为技术已经比较成熟，除了组合应用之外，治疗条件、模式的优化是今后的方向，目的是为了取得最佳的疗效，并适用于不同的个体。目前已进行的如血浆置换合理的血浆用量及其数学模型的建立、血液滤过的置换量及模式选择、人工肝治疗的时间及间隔、人工肝成本-效果比、治疗方法和抗凝剂使用的个体化方案等方面的研究，有利于非生物人工肝的合理、有效及经济应用。非生物型人工肝治疗的标准化、规范化是提高疗效、减少不良反应的关键。3.生物型人工肝的进展
从年Matsumura首次应用兔肝细胞生物人工肝治疗肝衰竭病人以来，生物人工肝显示出诱人的前景，但生物人工肝因为涉及细胞、生物反应器材料和机械控制部分，因此远比预期的复杂和困难。目前生物人工肝细胞来源主要应用原代培养的动物肝细胞和人类肝肿瘤细胞株。下面简要介绍几种最有代表性的生物人工肝系统。
美国GirceBiochemical公司生产的HepatAssist系统，由中空纤维反应装置与猪或其他动物肝细胞构成。其最初的有人(对照86，治疗85)参与的HepatAssist随机对照临床试验中，发现HepatAs.sist提高了醋氨酚过量导致ALF患者(39例)的30天生存率(对照组为37%，治疗组为70%，P=0.)，但遗憾的是，治疗组总生存率没有明显改善。其后来的多中心、随机、对照临床试验报道，治疗组与对照组30天生存率差异无统计学意义，但经调整致病因子对统计的影响后差异有统计学意义，提示这一系统有一定效果。
美国VitalTherapies公司(VTI)生产的ExtracorporealLiverAssistDevice(ELAD)系统，其核心部分是中空纤维生物反应器。生物反应器由特殊材料作为支架，人工培养的C3A细胞在支架上生长。四个中空纤维反应器的3根纤维外间隙培养有克左右肝细胞。辅助部分主要包括体外循环的动力构件、血浆分离构件、生物反应器内细胞气体供给构件、各构件连接管路、系统参数(压力、温度等)监视与控制构件。辅助部分的主要功能是保持系统在治疗过程中的稳定性及生物反应器内物质交换的有效性。已在美国和欧洲进行了一期、二期临床研究。已进行的一期、二期部分临床研究表明，ELAD生物反应器细胞的储存、远距离运输是成功的，同时细胞的活性得到了较好的保持。治疗过程中，生物反应器内细胞生长稳定，性能良好。机械系统运行平稳，几乎没有出现故障。患者耐受性良好，未出现严重不良事件。治疗中和治疗后可改善部分患者的症状，并伴随血氨和胆红素的下降。治疗组生存时间延长，成功过渡到肝移植的比例较对照组高。笔者单位从年2月开始在中国进行ELAD生物人工肝期临床试验，研究对象为重型肝炎肝衰竭患者和慢性肝炎重度患者。已完成的48例临床结果显示，E.LAD生物人工肝能够明显促进患者体力恢复，显著降低胆红素，近期生存率较对照组有较明显提高。E.LAD生物人工肝治疗存在与一些体外循环持续抗凝相关的不良反应，治疗中应密切观察患者凝血状态，指导抗凝剂应用，总体安全性较好。
德国ChariteVirchowClinicBerlin公司的Modularextracorporealliversystem(MELS)生物人工肝，由编织型毛细管生物反应装置与人或猪肝细胞构成。MELS的生物反应器由细胞模块和解*模块两种体外治疗单位联合组成:CellModule是以中空纤维为基础的充满人肝细胞的反应器，细胞来自不适合肝移植的供肝，采用人肝细胞和非实质细胞共培养，有独立的中空纤维系统，采取分散供氧的方式。但是由于细胞来源的问题，也用过猪肝细胞代替进行研究。解*装置采用单向白蛋白滤过系统(SPAD)以清除白蛋白结合的*素，持续静脉~静脉血液透析滤过可以同时应用，以达到清除*素、减少生物反应器中细胞负担、促进胆汁排泄的目的。已进行的一期临床研究表明，该系统可帮助患者过渡到肝移植，患者神经系统症状改善，尿量增加，部分肝功能指标得到改善。我国不同原因导致的肝衰竭患者较多，而且大部分为慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭，其治疗窗口宽的特点给生物人工肝治疗疗效观察提供了更多机会。在目前供肝十分短缺、短期内肝移植例数难以明显增加的情况下，人工肝在我国的快速发展是必然的，但作为新兴技术的确还不够成熟，值得认真研究。
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