发热待查(Feverofunknownorigin,FUO)
发热待查之协和经验发热是最常见的临床症状，但发热的原因却不尽相同，涉及的疾病也极其纷繁复杂。还有部分患者长期发热，虽四处求医仍诊断不明。因此，对长期不明原因发热的诊断，常被认为是最富挑战性的临床问题。
不明原因发热(FUO，feverofunknownorigin)又称发热待查，其经典定义于年由皮特斯多夫(Petersdorf)和比森(Beeson)基于对例患者进行的前瞻性研究所提出：①发热时间持续≥3周;②体温多次38.3℃;③经过≥1周完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查后仍不能确诊。
发热待查常见病因及其构成变迁
发热待查的病因包括感染性疾病、结缔组织病、肿瘤性疾病及其他疾病，其中有部分患者虽然经过系统检查仍不能明确病因。
医院感染科病房以收治FUO及疑难重症感染性疾病患者为主。我们回顾性分析了年至年间收治的例FUO患者的病因构成，其中，感染性疾病占48.0%，结缔组织病占16.9%、肿瘤性疾病占7.9%，其他疾病占7.1%，诊断未明占20.1%(图1)。
结合我科此前对-年间例FUO病例以及-年间例FUO病例进行的病因总结，我们绘制了26年间不明原因发热病因变迁图(图2)，发表于《中华医学杂志英文版》(ChinmedJ)年第5期。
综合我院26年间FUO病因变迁分析显示，感染性疾病、结缔组织病和其他疾病在FUO病因构成中无显著变化，肿瘤性疾病所占比例明显降低(由16.9%降至7.9%)，发热原因未明的比例显著增加(由10%升至20.1%)。近年来国外文献中所报告的FUO诊断不明病例约占全部FUO病例的51%，也呈现明显上升趋势。
FUO患者诊断未明的比例呈上升趋势，分析原因可能是，随着CT和磁共振成像(MRI)等影像技术的普及，病原学培养技术的提高，新研发的血清学检测项目越来越多，以及聚合酶链式反应(PCR)技术在临床检测中的应用等等，常见疾病的确诊效率提高，而符合经典FUO定义的病例却越来越复杂。
发热待查诊断思路及工具
详细、反复的病史询问和全面仔细的体格检查依旧是确定FUO病因的最基本、最重要的方法。
在病史询问中，应特别注意对局部症状、旅行史、动物接触史以及用药史等的询问，应重视常见疾病的不典型临床表现。
常用的辅助检查包括：血常规，血树突状细胞(DC)检测，血培养(须进行3次)，血生化，红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、磷酸肌酸激酶(CK)及抗核抗体(ANA)检测，血清蛋白电泳，尿常规及相差镜检，尿培养，结核菌素(PPD)试验，骨髓穿刺，胸腹部CT等等。如果检查结果指向某个脏器病变，应进一步行相关实验室检查、影像学检查或活组织检查。
医院的数据中，结核病一直高居FUO病因构成的首位。在-年间的病因分析中，结核病病例数占FUO总病例数的21.8%，占感染性疾病病例数的45.3%。其中，肺外结核病例占85.7%。
结核分枝杆菌抗原特异性γ-干扰素释放分析试验(IGRA)是一种用于结核杆菌感染的体外免疫检测新方法，其使用结核分枝杆菌特有的抗原而非结核菌提取物刺激外周血中结核特异性淋巴细胞产生γ干扰素，特异性较高，但不能替代传统结核病的诊断手段，其检测结果阴性不能除外结核病诊断。然而，对于抗酸染色阴性和(或)分枝杆菌培养阴性、肺外结核、须与非结核分枝杆菌感染鉴别等情况，IGRA可为诊断提供补充性信息，特别是感染部位的结核杆菌特异性T细胞检测[例如，浆膜腔积液的结核感染T细胞斑点试验(T-SPOTTB)]，可提供更具敏感性与特异性的信息。
FUO结缔组织病中，成人斯蒂尔(still)病占31.5%，血管炎占24.4%。对于抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阴性的血管炎，要结合临床上多系统损害和组织病理作出诊断;多发性大动脉炎的诊断则主要依靠血管超声的典型表现。
FUO恶性肿瘤中，淋巴瘤占68.4%。对于疑诊淋巴瘤的病例，须反复进行淋巴结、骨髓等活组织检查，必要时须行手术探查。
小结
发热待查病因诊断需要感染科医生具备全面、扎实的基本功，更需要与多个学科紧密合作。发热待查的诊断水平可一医院的综合实力。
发热待查之华山“修炼”典型病例
17岁女性患者，以咳嗽、咽痛、感冒起病，持续发热2月余。患者体温最高达40℃，有畏寒，无寒战，体温不规则，病程中无皮疹，时有左肩、左侧膝关节疼痛，有时有头痛、头晕，无腹痛、腹泻、尿急、尿频等伴随症状，社区医生曾考虑感冒，予退热、消炎药治疗无效。医院，查血培养、痰培养、胸片、骨穿、胸部CT、抗可提取核抗原(ENA)抗体、抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(ds-DNA)抗体、红细胞沉降率(ESR)、肥达试验均为阴性，予青霉素、头孢哌酮钠、左氧氟沙星等抗生素治疗未见明显效果，后给予激素治疗，也未见明显效果。在治疗过程中，医生偶然发现患者自报体温38.5℃，但是手感温度不高，随即亲测患者腋温为36.7℃，肛温37.3℃。经过讨论，考虑伪装热可能，立即停止所有治疗，并嘱护士亲自测量该患者体温。其后，护士多次测其体温均为正常。
医生支开家属，耐心与患者沟通交流，此时患者自诉面临高考，负担太重，成绩不理想，升学压力太大，借生病来逃脱学业。在对患者进行心理辅导后，予出院，嘱家属给予心理疏导。后电话随访未再有发热。在这例伪装热病例中，如果没有面对面仔细地观察患者，仅依靠书面记录，很难想象医生能够很快发现问题，明确诊断。
病因变迁及分析
国外文献报告，感染、结缔组织-血管性疾病和肿瘤是发热待查最常见的病因。医院-十年间例FUO病例进行的分析显示，感染性疾病占全部病例的38%，结缔组织-血管性疾病占30%、肿瘤占11%，仍然是FUO最常见的3大原因。但是与我院-年间数据相比，感染性疾病和肿瘤性疾病所占比例略有下降，结缔组织-血管性疾病的比例则有所上升，而无法最终明确病因的病例仍高达13%(图1)。在这3大类疾病中，局灶性感染、结核、心内膜炎、成人斯蒂尔(still)病、巨细胞动脉炎以及淋巴瘤较为常见，但表现各有其不典型之处。
例如，结核病作为发热待查中最为常见的感染性疾病之一，肺外结核远较肺内结核为多，病变可波及肝、脾、骨、肾、脑膜、腹膜及心包等，表现极其复杂多样;感染性心内膜炎(IE)的临床特征也有特殊之处：无基础性心脏疾病的患者日益增多，典型的临床体征(例如，欧氏结节、Janeway结节、Roth斑、心脏杂音)常不明显，至少5%的患者血培养阴性;而肿瘤中则以淋巴瘤最为多见，但结外病变多见，可以累及几乎所有器官，表现十分复杂。因此，对临床医生提出了更高的要求。
定义的变迁
经典的发热待查定义为：发热持续3周以上，体温多次超过38.3℃，经过至少1周深入细致的检查仍不能确诊的一组疾病。
随着技术的进展，国外对FUO的定义也出现了变化，主要表现为：检查时间有所缩短，对特定人群[例如，人类免疫缺陷病*(HIV)阳性、粒细胞缺乏人群及老年人等)有不同的定义。但是在我国，经典的定义仍然是最常用和符合国情的。
诊断的困难和挑战
FUO病因繁多，涉及多个专业，约有余种疾病。而现阶段我国的临床医生培养过早进入专科训练，“专”而不“博”，导致很多医生综合分析和诊断能力不足。
FUO的病因虽然仍以临床常见病为主，但是往往表现多样，且常缺乏特征性临床表现，需要临床医生进行细致的观察和严密的分析。
同时，FUO的许多辅助检查结果相互矛盾，或难以解释病情，更需要临床医生具有很强的综合分析能力。
诊断方法探索
由于发热待查疾病本身的特殊性，对临床医生的基础知识、临床经验以及临床思维能力提出了更高的要求，其中尤为重要的要重视“患者”，重视患者的症状以及体征中细微的线索和变化，只有这样，才能破解“发热待查”的谜团，取得正确的诊断。
在发热待查诊断中，对于病史特点、体格检查及辅助检查等资料的分析是关键。
⒈高度重视病史的重要性不少年轻医生，在采集病史时常常比较重视患者的化验结果和治疗经过,而忽视了发热的规律、患者的流行病学接触史以及发热的伴随症状，而这些常常包含了诊断的重要线索。例如，患者有羊等动物的密切接触史，就应警惕布鲁菌病可能;有特殊药物使用史，则应该警惕药物热;而若有视力、听力下降、头痛、咽痛、肌肉关节症状以及呼吸道、消化道、泌尿道等的伴随症状，更是对疾病的诊断有很大帮助。
此外，热型、发热持续时间也是很重要的线索。一般来说，发热超过2个月，则一般感染性疾病的几率下降，而发热超过1年，则感染和肿瘤的几率下降。
⒉进行详细的体格检查体格检查应强调全面细致;我们曾多次在甲周、肛门外生殖器、结膜等一般体检容易忽略的部位发现特征性体征，从而很快明确诊断。此外，应每天对发热待查患者进行体格检查，对关键体征尤应动态跟踪，新出现以及变化的体征均是极其重要的线索。
⒊将微生物检测新技术运用于诊断高通量分子检测技术、质谱等技术的发展使病原学检测有了更多的选择，为FUO中少见、罕见感染病的判断提供了检测方法。
⒋重视创伤性检查的价值仍有30%的发热待查患者以此明确病因。应仔细判断活检部位，往往需要一次或多次活组织检查方能明确诊断。
⒌结合临床实践，综合判断辅助检查结果，既要重视又不盲从。
发热待查之华西观点典型病例
患者女，54岁，因“反复发热、肝占位5年余”于年5月15日入院。
5年多前，患者无明显诱因反复出现发热，体温高峰波动于38~39℃之间，发热时伴头晕、出汗、心累、乏力、气紧，无明显咳嗽、咯痰、咽痛、腹痛、腹泻、皮肤巩膜*染、皮疹、关节疼痛等不适。多次于我院及外院就诊，检查均发现“肝占位”，5年前及2年前于我院外科行手术切除，病理报告均为“炎性肉芽肿”，但均于术后短期内复发。此后患者自行长期服用小剂量激素(泼尼松5~10mgqd)，体温可维持于38℃以下。
年5月，患者就诊于我院门诊，血液科、风湿免疫科、感染科、消化科、肝胆外科多科会诊认为，可基本排除恶性肿瘤性疾病及一般化脓性感染，考虑更支持特殊慢性感染(尤其考虑结核及曲霉菌感染可能性大)。建议收入感染科进一步诊治。
既往史、家族史无特殊，对“头孢哌酮舒巴坦”过敏，7年前因“胆囊结石”医院行“胆囊切除术”。
入院后停药观察，患者体温高峰波动于39℃以上，弛张热型，发热时觉全身酸痛不适，偶畏寒，无明显咳嗽、咯痰、头痛、腹痛、尿路刺激症状等不适。
5月20日，上腹部增强CT示“残肝右后方占位性病变，性质：脓肿?不典型肝癌?肝右叶缺如，左叶体积代偿性增大”。考虑患者已行2次肝叶切除术，目前不宜再次手术切除。将5及8年患者肝脏病理切片再次行抗酸染色及真菌染色检查：抗酸染色(-)，过碘酸希夫(PAS)染色(-)，六胺银染色(-)。
5月31日，肿瘤介入科会诊认为患者有多次手术史，病检未见肿瘤，无穿刺活检指征;6月3日再次与肿瘤介入科联系，认为可试行穿刺引流术;6月10日拟行穿刺，术中示病灶机化未行穿刺。
6月1日，肺吸虫、肝吸虫、棘球蚴、囊虫、日本血吸虫、曼氏裂头蚴IgG抗体检测均为阴性。
我科全科讨论考虑不除外真菌及结核感染可能，5月20日予伊曲康唑抗真菌治疗，共21天，患者体温高峰仍波动于39~40℃，遂停用。与患者家属沟通后，予异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星诊断性抗痨治疗。2周后再次复查上腹部CT，与5月21日CT图像比较，残肝右后方占位性病变范围少许增大，性质：慢性炎症，多发小脓肿?不典型肝癌?再次与放射科及病理科共同阅片会诊，结合既往胆结石手术病史及影像学特点，考虑不除外特殊病原体感染可能(放线菌属感染?)。停用诊断性抗痨治疗，予青霉素G静脉滴注、复方新诺明口服治疗。
7月13日医院CT会诊，考虑感染性病变可能性大。
7月16日医院病理会诊：肝组织内散在大片坏死或脓肿，周围有栅栏状排列上皮细胞及多核巨细胞，不除外寄生虫感染;肝脂肪变。
治疗期间患者体温渐正常，偶为38℃以下，8月15日好转出院。出院诊断为肝放线菌病?院外继续维持治疗。
年10月，上腹部增强CT示“残肝切缘旁病变多为慢性感染，与6月25日比较明显缩小。切缘周围少量积液，切缘旁膈肌肿胀，上腹部及右侧膈上多发淋巴结肿大”。
年6月，上腹部增强CT示“肝右叶缺如，残肝内见强化区，约3.0×3.9cm，性质?胆囊未见，胰及双肾、肾上腺未见异常，脾稍大。腹腔及腹膜后淋巴结显示，不增大”。
此后，药物逐渐减量，至年2月完全停药。
年4月，患者劳累后出现肺部感染，肝功能异常，*疸指数逐渐增高，凝血功能差，考虑慢性肝衰竭，积极控制感染后于年4月29日拟行肝移植，术中腹腔严重广泛粘连，且出血倾向明显，无法移除病肝，移植未按计划完成，患者于3周后死于多器官功能衰竭。
(1)首先应判定是否为感染所致
在临床基本排除感染存在后，才考虑免疫性疾病和恶性肿瘤(非感染性疾病)为发热的病因。
(2)如何判断临床感染的存在
临床医生须认识“感染中*症状”，这不仅有助于感染的诊断，且对判定病情轻重亦有意义。同时还须