摘要：近期中国及世界各国的新型冠状病*肺炎（COVID-19）疫情严重，目前尚无特效药。西医抗新冠病*药物的安全性和有效性均在考察和试验中。中国多地用中医药治疗新冠肺炎临床治愈率较高，且治疗经济性较好。免疫调节抗病*中药在调节免疫力的同时具有抗病*作用，在治疗新冠肺炎中应用较多。筛选了—年内中国知网、万方、维普和Pubmed数据库明确报道了抗病*和免疫调节实验数据的11种免疫调节抗病*中药（甘草、广藿香、金银花、*芩、连翘、厚朴、柴胡、板蓝根、大*、*芪、鱼腥草），总结了其有效成分的性味归经、理化及药代动力学特性、在临床方剂和中成药中的应用，以期格物致知，为中医药更好用于临床提供参考。
新型冠状病*肺炎（新冠肺炎，Coronavirusdisease，COVID-19）是新型冠状病*（新冠病*，Coronavirus，-nCoV）感染导致的肺炎。新冠肺炎属于中医“疫”病，病因为感受疫戾之气，病位在肺，病机为“湿、热、*、瘀”，中医采用“扶正祛邪”、“未病先防，遏阻传变”（《*帝内经》）、辨证（湿邪、肺热、痰热、脱证）论治，及时化湿，通腑泄浊，扶助机体正气贯穿治疗始终，祛除厉气间而行之。新冠肺炎是病*感染和机体免疫状态博弈的结果。西医主要采用对症治疗和防治并发症，直接抗病*（如磷酸氯喹和瑞德西韦）或抑制病*（如干扰素）及康复者的血浆治疗等方法。新冠肺炎尚无特效药。西医抗新冠病*药物的安全性和有效性均在考察和试验中，治疗费用非常昂贵。中医药治疗新冠肺炎行之有效，中国多个省市用中医药治疗新冠肺炎临床治愈率高，治疗费用相对较低。免疫调节抗病*中药指同时具有免疫调节间接抗病*作用和直接抗病*作用，也有利于降低机体炎性反应程度的中药。
直接抗病*可以是直接杀灭病*、阻止病*侵入细胞或抑制病*繁殖。免疫调节抗病*中药既可以去掉外感六淫之邪（疾病外因），也可以改善先天禀赋不足、营卫气血失调、腑脏功能紊乱等（机体内因）。免疫调节抗病*中药可以是中药中的同一种有效成份（如*芩中的*芩素、*芪中的*芪多糖和板蓝根中的表告依春）调节机体免疫力发挥间接和直接抗病*药理作用；也可以是中药中的不同有效成份分别发挥免疫调节间接和直接抗病*作用（如甘草中的甘草多糖发挥免疫调节间接抗病*，而甘草酸具有直接抗病*效应）。免疫调节抗病*中药费用较经济，含多种有效成分可多靶点多环节作用，用量可随证加减，可调节免疫力和/或直接抗病*，*副作用较小，作用平和。抗病*西药（瑞德西韦、磷酸氯喹、利巴韦林、阿昔洛韦等）和免疫调节西药（胸腺肽、免疫球蛋白等）成分单一清楚，剂量准确，作用机制和靶点明确，起效快，不良反应明确，从疗效、安全性、经济性等方面的分析可见中西医对COVID-19的药物治疗各有优劣，中西医结合治疗是未来治疗新冠肺炎的较好方式。
《新型冠状病*感染的肺炎诊疗方案（试行第1～6版）》[1-6]，简称“诊疗方案”及各省推荐中医药治疗方案中，甘草、广藿香、麻*、金银花、*芩、连翘、厚朴、茯苓、生姜、柴胡、板蓝根、大*、*芪、鱼腥草等均为有文献报道的免疫调节抗病*中药。通过查阅中国知网、万方、维普和Pubmed数据库，筛选了—年内有明确抗病*药效实验（如体外细胞培养实验、抗病*活性实验等）和抗病*参数或机制［如半数抑制浓度（medianinhibitionconcentration，IC50）、半数有效浓度（medianeffectiveconcentration，EC50）和治疗指数（therapeuticindex，TI）］，同时也有免疫调节药效实验（如小鼠脾淋巴细胞转化、抗体生成细胞检测和单核-巨噬细胞功能测定实验）和免疫调节机制（如脾细胞转化率升高、抗体生成、巨噬细胞功能提升）报道的常用11味中药进行分析（COVID-19治疗中的引用频次见图1），综述了其有效成分的性味归经、特性与临床应用，以期格物致知，为中医药更好用于临床提供参考。
1免疫调节抗病*中药的抗病*特性
-nCoV病*通过与血管紧张素转化酶2（ACE2）细胞受体结合，进入人体宿主细胞，主要是肺II型细胞，整合至细胞内遗传物质上，感染宿主，病*侵犯器官会造成破坏，分子对接筛选和预测免疫调节抗病*中药有效成分甘草酸和*芩素可能是新冠肺炎的潜在特效治疗药物[20-22]。免疫调节抗病*中药含有多种抗病*成分[23]，包括苷类、*酮类、醇类、有机酸类、生物碱类、多糖类、蒽醌类等，目前多数在细胞水平上（也有少数在小鼠等动物水平上）证实有抗病*作用，且有的成分抗某些病*指标优于临床用西药（表1）。
苷类：Zhou等[51]研究揭示-nCoV与SARS冠状病*进入细胞的途径均是通过ACE2细胞受体，计算机分子锚合发现甘草酸可与ACE2结合[20]，可能是新冠肺炎的潜在治疗药物。甘草酸可剂量依赖性地抑制HIV复制，浓度0.～0.6mmol/L时，可有效抑制HIV引起的细胞空斑，IC50为0.15mmol/L[24]。采用四甲基偶氮唑蓝（MTT）比色法检测细胞活力，PCR法检测细胞内受体和抗病*基因mRNA的表达发现连翘酯苷A具有抗IBV作用，且能激活感染细胞内受体（MDA5、LGP2和NLRC5）和抗病*基因（IRF7、IFN-Gt和IFN-B）[35]。柴胡三萜皂苷类活性成分柴胡皂苷A可抑制H1N1病*的复制，下调NF-κB信号，减少caspase3依赖性病*核糖核蛋白核输出，具有较强抗流感病*活性[41]。
*酮类：计算机分子对接发现*芩素与-nCoV3CL水解酶的结合能与洛匹那韦和瑞德西韦相同，且*芩素与ACE2的结合能为?35.56kJ/mol，KEGG分析*芩素可能通过作用于PIK3CG和AKT1靶点调节T细胞受体信号通路治疗COVID-19[21]。*芩素可呈剂量依赖性抑制H1N1病*mRNA中后期合成[34]。*芩素和利巴韦林体外抗H1N1的细胞半数*性浓度（meanvalueofcytotoxicconcentration，CC50）分别为45.39、15.26μg/mL，EC50分别为8.45、4.10μg/mL，TI分别为5.37、3.72，*芩素较利巴韦林具有更高的抗病*作用。采用MTT法检测*芩苷浓度0.g/L治疗组的细胞存活率最高，抗流感病*有效率达94.6%，IC50为16.2mg/L，TI为21.34[32]。木犀草苷等金银花*酮提取物可增强细胞膜稳定性，阻止病*颗粒吸附靶细胞，抑制病*在细胞内复制，对伪狂犬病病*具有明显阻断作用和抑制作用[52]。血清斑点杂交实验结果显示金丝桃苷（50、25mg/kg）能有效抑制鸭乙肝模型中乙肝病*DNA，同时对其复制也有较好的清除作用[31]。槲皮素对人巨细胞病*在细胞内增殖的治疗及预防作用的EC50分别为0.30、0.25mg/mL，TI为15.83，表明槲皮素能明显抑制人巨细胞病*感染引起的细胞病变效应，半数中*浓度（mediantoxicconcentration，TC50）为4.75mg/mL，说明槲皮素安全性较好[48]。
醇类：广藿香醇又名白秋李醇，是广藿香挥发油的主要成分。广藿香醇对流感病*H1N1感染MDCK细胞、腺病*Ad-3感染Hep-2细胞和柯萨奇病*CVB3感染HeLa细胞的TC50均为μg/mL，对H1N1的IC50为31.25μg/mL，TI为4，最大有效浓度为62.5μg/mL，抑制率为52.78%；对Ad-3的IC50为31.25μg/mL，TI为4，最大有效浓度为μg/mL，抑制率为80.56%；对CVB3的IC50为62μg/mL，TI为2，最大有效浓度为62.5μg/mL，抑制率为47.22%，表明广藿香醇可明显抑制3种病*，对腺病*抑制作用最强[26]。
有机酸类：忍冬科植物富含绿原酸，常被用于治疗由流感病*，副流感病*和呼吸道合胞病*引起的病*性上呼吸道感染。静脉注射μg/(kg?d)绿原酸于小鼠，对H1N1和H3N2所致死亡具有60%和50%的保护作用，通过抑制病*mRNA的转录和蛋白质翻译，以剂量依赖性方式保护MDCK细胞免于病*感染并减少病*产生，有效降低病*滴度并减轻肺部炎症[28]。
生物碱类：板蓝根所含表告依春通过促进皮质
酮诱导的病*易感性模型中的IFN-β生成而抑制H1N1病*复制，提升线粒体抗病*信号表达，发挥抗病*作用[42]。
多糖类：鱼腥草多糖TI为5.74，较鱼腥草水提取物、乙醇提取物在减少斑块形成方面更具优势，具有抗鼠诺如病*潜力[50]。相同浓度下*芪多糖作用的细胞存活率高于阿昔洛韦，*芪多糖作用于I型单疱疹病*后，细胞病理学改变与阿昔洛韦相似，其抗病*作用优于阿昔洛韦[46]。
蒽醌类：用HCMV感染MRC5细胞作为大*素体外抗人巨细胞病*模型，大*素与阿昔洛韦的TI分别为10.39和6.31，大*素在基因转录水平抑制IE2mRNA表达，阻碍了E基因L基因的转录表达，致使病*复制周期无法按线性完成[44]。
其他：某些中药提取物具有抗病*作用，厚朴抗H1N1的有效成分厚朴酚、厚朴水浸液及厚朴水煎液对流感病*有效率分别为13.95%、54.80%、11.14%[39]。
2免疫调节抗病*中药的免疫调节特性
机体免疫状态与病*感染的发生、发展和预后密切相关。-nCoV通过与ACE2结合，进入人体宿主细胞（主要是肺II型细胞）并整合至细胞内遗传物质上感染宿主，-nCoV具有快速传变能力，中医药治疗时可采用“汗、吐、下、和、温、清、消、补”等方法有效阻断遏制病情（遏阻传变），且既要消灭病*，又要考虑避免炎性反应引起机体脏器功能的过大损害。免疫调节抗病*中药既可以直接消灭病*或提高免疫力间接消灭病*，同时也有利于降低机体炎性反应程度，扶正保护器官功能，和中平激，对病*在细胞内的生理周期产生干扰，具有副作用小、多靶点、多层次、经济实惠等诸多优点。脾脏是最大的淋巴器官和重要的外周免疫器官，脾脏指数反映了机体免疫状况。脾脏也是血缘性抗原免疫应答场所，合成并分泌干扰素等生物活性物质。T细胞对分泌过程进行调控，Treg细胞抑制T细胞及抗原呈递细胞，降低致炎细胞因子的产生及抗体分泌，Treg细胞比例降低反映免疫功能上调。CD4+CD25+Tregs特异性表达转录因子Foxp3通过细胞间接触性抑制及分泌性抑制细胞因子（如IL-10和TGF-β）等途径发挥抗炎和维持自身免疫耐受度作用，是具有免疫负调节功能的CD4+T细胞。免疫调节抗病*中药含有多种免疫调节成分，包括多糖类、苷类、有机酸类、生物碱类、*酮类、蒽醌类等，在细胞水平和小鼠等动物水平上均证实有免疫调节作用（表1）。
多糖类：天然植物多糖由10个以上单糖分子链接而成，是良好的免疫增强剂，可以显著提高机体的特异性和非特异性免疫。甘草多糖可降低H22荷瘤小鼠的Treg细胞比例，提高脾淋巴细胞转化率，从而刺激脾脏淋巴细胞增殖，提升免疫功能[25]。小鼠腹腔注射环磷酰胺建立免疫抑制动物模型，应用*芪多糖进行治疗，与对照组相比，*芪多糖明显降低了小鼠脾脏CD4+T细胞比例，上调了CD4+CD25+Treg细胞数比例，降低了免疫抑制小鼠血清IL-17水平，缓解了炎症反应[53]。*芩茎叶中*酮能平衡CD4+/CD8+比值，调节T淋巴细胞及其亚群Th1/Th1、Th17/Treg平衡，发挥免疫调节作用，对小鼠起到保护作用[33]。连翘叶多糖能明显提高环磷酰胺所致免疫抑制小鼠的胸腺指数、脾脏指数、巨噬细胞吞噬能力、脾淋巴细胞的增殖能力、血清中IL-2和IL-4水平、溶血素含量和溶血空斑形成数量，免疫活性大大增强[38]。板蓝根多糖（IRPS）对不同免疫状态大鼠的B淋巴细胞增殖、NK细胞活性均具有双向调节作用；对Th1型细胞因子IFN-γ、TNF-α和Th2型细胞因子IL-4、IL-6、IL-10具有双向调节作用；对免疫功能正常大鼠具有免疫增强作用[43]。*芪多糖使急性脑缺血再灌注大鼠脑组织病变减弱，细胞凋亡减少，血液中IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-18含量显著减少，免疫功能上调[47]。
苷类：连翘酯苷是连翘中发现的苯乙醇苷，连翘苷A通过影响小鼠肺免疫细胞中的RLRs信号通路减少甲型流感病*FM1株在小鼠肺中引起的炎症反应，从而显示连翘酯苷具有免疫调节作用[36]。通过猪圆环病*PCV2实验发现连翘酯苷能通过诱生IFN-α达到多种免疫调节作用[37]。柴胡皂苷A选择性减弱肺中性粒细胞和单核细胞募集，发挥免疫调节作用[41]。
有机酸类：绿原酸是中药金银花的主要抗病*活性成分，同时具有免疫增敏效应。五味子配方治疗恶唑酮介导皮炎的小鼠时，所含1.%的绿原酸可抑制IL-31和IL-33处理的嗜酸性粒细胞-真皮成纤维细胞促炎性细胞因子IL-6、趋化因子CCL7和CXCL8的释放，具有免疫调节功能[29]。
生物碱类：麻*生物碱能显著降低半乳糖胺/脂多糖诱导肝衰竭模型大鼠血中TNFα水平，减轻肝细胞的损伤[54]。表告依春提高了线粒体抗病*信号的蛋白表达，并随后增加了IFN-β和干扰素诱导的跨膜3（IFITM3）的产生，调节机体免疫而有助于对抗病*感染[42]。
*酮类：金丝桃苷体外诱导Th1细胞因子IL-12及INF-γ分泌，诱导机体产生中和性抗HBsAg特异性抗体，进而加强机体免疫功能[31]。*芩素平衡CD4+/CD8+比值，调节T淋巴细胞及其亚群Th1/Th2、Th17/Treg平衡，发挥免疫调节作用[33]。
蒽醌类：大*酚对免疫功能低下等小鼠有免疫保护作用，大*酚可增强T、B淋巴细胞增殖，提高脾脏指数，胸腺指数，上调血清IL-2和IL-4水平，促进溶血素水平升高和抗体细胞生成[45]。
其他：某些中药提取物具有免疫调节能力。采用血清药理学方法研究发现不同时相广藿香叶挥发油对小鼠免疫细胞产生不同影响，含药血清显著活化小鼠白细胞（3h和4h：P＜0.01；6h：P＜0.05）、活化小鼠腹腔巨噬细胞（3h：P＜0.05；4h和6h：P＜0.01）、活化小鼠淋巴细胞（3、4h和6h：P＜0.05），具有促进机体免疫功能的作用[27]。鱼腥草素又名癸酰乙醛，口服鱼腥草素后能明显提高巨噬细胞产生酸性磷酸酶水平和提升巨噬细胞的吞噬功能。在细胞培养液中含有2.5μg/mL的ConA的条件下，鱼腥草素能显著刺激巨噬细胞呼吸爆发，提示鱼腥草素能增强巨噬细胞的特异性及非特异性免疫功能[49]。厚朴酚可降低高脂饮食诱导动脉粥样硬化模型大鼠TC、TG和LDL-C水平，提高HDL-C水平，抑制CD44和CD54的分泌，降低促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平，减轻炎症反应[40]。
3免疫调节抗病*中药活性成分的理化及药代动力学特性
中药活性成分通常含量较低，成分复杂，可能有相互作用，质量评价较难。本文总结了近年来免疫调节抗病*中药的结构式、相对分子质量、溶解度和分配系数等理化特性（表2）及在健康志愿者、Beagle犬、家兔、SD/Wistar大鼠和小鼠体内的药代动力学特征（表3）。免疫调节抗病*中药在人体的药代动力学研究较少，给予健康志愿者异甘草酸镁注射液（注射给药）、复方银*微型灌肠剂（直肠给药）、金钱草胶囊（口服）、脉络宁注射液（静脉滴注）后的研究表明免疫调节抗病*中药活性成分的代谢均符合二室模型。免疫调节抗病*中药往往同时含有多种成分，其中抗病*和免疫调节活性成分含量直接影响其临床疗效，不同药材产地有差异。免疫调节抗病*中药活性成分的溶解度和/或油水分配系数通常较低，属于生物药剂分类系统（biopharmaceuticsclassificationsystem，BCS）II类（苷类如甘草酸、*酮类如槲皮素和*芩素、醇类如广藿香醇）、III类（生物碱类如表告依春、有机酸类如绿原酸）和IV类（苷类如柴胡皂苷A、*酮类如*芩苷和金丝桃苷、木脂素类如厚朴酚、蒽醌类如大*素），口服吸收差，生物利用度较低[55-57]，影响了其应用，可通过乳化、磷脂复合和包合技术等现代工艺提高活性成分口服生物利用度，如绿原酸自微乳递送系统较普通混悬液药时曲线下面积更高[58]，以溶剂法制备厚朴酚磷脂复合物口服生物利用度较原料药增大1.97倍[59]，大*酚包合物可提升口服生物利用度[60]。改变给药途径也可以提高活性成份的生物利用度，大鼠静注双*连粉针剂后*芩苷的生物利用度是口服的1.82倍[61]。金丝桃苷混悬液注射给药是口服给药生物利用度的3.84倍[62]，但从安全角度考虑，建议非急症时最好采用口服给药。
总之，相对于药效研究，免疫调节抗病*中药理化特性及药代研究较少，主要原因可能是活性成分体外含量低，体内血药浓度更低，对检测手段要求较高，实验难度大，此外，动物个体差异大，影响对结果的分析判断，但活性成分的血药浓度与药物生物效应直接相关，今后应该加强药代动力学研究，特别要