刘娜徐光华
医院感染病科
慢性乙型肝炎病*（HBV）感染是一个全球性的公共卫生挑战。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。根据病*与宿主的相互作用，慢性HBV感染的自然史分为五个阶段，分别是免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期（低复制期）、免疫逃逸期（再活动期）和HBsAg阴性期。
HBeAg阴性期包括免疫控制期、免疫逃逸期两个阶段，HBeAg阴性期的特点是：40岁以上较多，乙型肝炎相关性的肝硬化、肝癌发生率较高，不过HBsAg阴转的发生率也高。由于乙型肝炎疫苗免疫接种，急性HBV感染明显减少，以及感染HBV人口的老龄化，再加上抗病*治疗的广泛应用，近年HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）患者的所占比例上升。
对此，各大学会（AASLD、EASL、APASL）相继出台了多版乙型肝炎指南，中华医学会肝病学分会和感染病学分会结合国内乙型肝炎防治现状，及时发布了《慢性乙型肝炎防治指南》（年版），版新指南也即将颁布，这些指南促使广大肝病及感染病科医师更加规范地筛查、治疗、监测CHB患者。国内外大多指南对于处于免疫控制期的CHB患者不推荐抗病*治疗，而对于处于免疫逃逸期的CHB患者则建议积极抗病*治疗。
然而在临床中往往会发生免疫控制期和免疫逃逸期的误判，使得对该治疗的患者（免疫逃逸期）给予了监测，导致了病情发展，对该观察的患者（免疫控制期）实施了治疗，加重了患者心理及经济压力。如何深入理解准确把控HBeAg阴性期，我们做了一些探索，提出了几点拙见，供大家参考。
一、肝活检在判定免疫控制期和免疫逃逸期的地位典型的免疫控制期是血清HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA水平低或检测不到（IU/mL），ALT正常，肝组织学无或只有轻微的坏死性炎症和纤维化，发生肝硬化和HCC的风险性明显下降；典型的免疫逃逸期表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBVDNA中到高水平复制（＞0IU/mL），ALT持续或反复异常，肝组织学中到重度坏死性炎症和纤维化，5%～15%免疫控制期的患者可出现一次或数次肝炎发作。
由于肝活检不能广泛开展，大多数患者无法通过肝组织病理来评估其肝脏的炎症及纤维化程度，故在临床中判定免疫控制期和免疫逃逸期往往依靠HBVDNA和ALT水平。然而，相关研究发现，不管是间隔1天、1周还是1月，慢性HBV感染者体内HBVDNA水平均存在自发波动，血清ALT也并非可靠的评估指标，可能受体重指数、性别和代谢紊乱等诸多混杂因素的影响而导致假性转氨酶升高；而且即使ALT正常，部分患者肝组织会有一定程度的肝细胞损伤。
基于此，年AASLD制定的慢性乙型肝炎防治指南指出新的ALT正常上限值（男性35U/L，女性25U/L）。故肝活检仍是迄今诊断肝组织学病变程度的金标准，是判定患者处于免疫控制期（肝组织学无或只有轻微的坏死性炎症和纤维化）还是免疫逃逸期（肝组织学中到重度坏死性炎症和纤维化）的重要手段。
二、判定免疫控制期
我们收集了年1月至年1月在医院感染病科住院的ALT2ULN的HBeAg阴性CHB患者例，所有患者知情同意后均进行肝活检。慢性乙型肝炎和肝脏病理学诊断标准参照我国版《慢乙型肝炎防治指南》，所有患者未使用过任何抗病*药物，并排除合并其他嗜肝病*感染、自身免疫性肝病、药物性肝炎及其他影响肝脏功能的相关性疾病。
免疫控制期确诊组即HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性，ALT80U/L，A2且F2；免疫控制期误判组即HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性，ALT80U/L，但A≥2和/或F≥2。在诊断的免疫控制期组中确诊组有例，误判组52例，误判率为31.3%。显然后者已进入免疫逃逸期，后者应尽早给予抗病*治疗。
而且进一步研究发现部分客观指标有助确诊免疫控制期：确诊组与误判组hsHBVDNA[2.92（2.63～3.08）lgIU/mLvs3.06（2.84～3.19）lgIU/mL]、HBsAg[3.53（3.38～3.62）lgIU/mLvs3.71（3.63～3.79）lgIU/mL]、ALT[46.50（25.00～56.25）U/Lvs52.50（36.00～65.25）U/L]、AST[32.00（23.00～41.00）U/Lvs35.00（27.00～53.75）U/L]、LSM[4.30（3.80～4.90）kPavs5.10（4.33～6.10）kPa]水平具有统计学差异（P0.05）。
表1.免疫控制期确诊组与误判组比较
进一步采用ROC曲线来评价生化学（ALT）、免疫学（HBsAg）、病*学（hsHBVDNA）和影像学（LSM）在免疫控制期的诊断价值。发现HBsAg的ROC曲线下面积最大，为0.，95%置信区间为0.～0.，标准误为0.，P0.05，灵敏度为73.7%，特异度为86.8%，约登指数为0.，诊断界值为3.lgIU/mL。hsHBVDNA联合HBsAg、ALT、LSM的ROC曲线下面积为0.，95%置信区间0.～0.，标准误为0.，P0.05。可见，HBsAg在诊断免疫控制期有一定价值，联合诊断的意义更大。
三、判定免疫逃逸期
与此同时，我们也收集了年1月至年1月在医院感染病科住院的ALT≥2ULN的HBeAg阴性CHB患者例，所有患者知情同意后均进行肝活检。慢乙型肝炎和肝脏病理学诊断标准参照我国版《慢乙型肝炎防治指南》，所有患者未使用过任何抗病*药物，并排除合并其他嗜肝病*感染、自身免疫性肝病、药物性肝炎及其他影响肝脏功能的相关性疾病。
慢性HBV感染免疫逃逸期确诊组即ALT≥80U/L，A≥2和/或F≥2；误判组即ALT≥80U/L，但A2且F2。结果确诊组例，误判组54例，误判率为33.3%，此部分患者产生误判，尚处于免疫控制期，系监测对象。
而且进一步研究发现部分客观指标有助确诊免疫逃逸期（表2）：确诊组与误判组hsHBVDNA[4.00（3.82～4.22）lgIU/mLvs3.89（3.76～4.03）lgIU/mL]、HBsAg[3.89（3.75～3.99）lgIU/mLvs3.72（3.53～3.78）lgIU/mL]、ALT[98.50（91.25～.00）U/Lvs93.50（86.00～.00）U/L]、AST[90.50（75.00～97.75）U/Lvs80.00（72.00～90.00）U/L]、LSM[5.90（5.30～6.80）kPavs4.45（3.80～5.20）kPa]水平具有统计学差异（P0.05）。
表2.免疫逃逸期确诊组与误判组比较
进一步采用ROC曲线来评价生化学（ALT）、免疫学（HBsAg）、病*学（hsHBVDNA）和影像学（LSM）在免疫逃逸期的诊断价值。研究发现LSM的ROC曲线下面积最大，为0.，95%置信区间0.～0.，标准误为0.，P0.05，灵敏度为78.7%，特异度为79.6%，约登指数为0.，诊断界值为5.25kPa。hsHBVDNA联合HBsAg、ALT、LSM的ROC曲线下面积为0.，95%置信区间0.～0.，标准误为0.，P0.05。可见，LSM在诊断免疫逃逸期有一定价值，联合诊断的意义更大。
四、HBeAg阴性期与功能性临床治愈的距离
HBV感染的临床转归和疾病进程主要取决于病*复制和宿主免疫应答之间的相互作用。随着治疗个体化方案不断优化和追求的目标不断推进，更多的患者追求慢乙型肝炎的临床治愈。临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBVDNA持续检测不到，HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。
血清HBsAg水平一定程度上反映cccDNA转录以及mRNA翻译活性。在慢性HBV感染自然史中，HBeAg阴性期的免疫控制期和免疫逃逸期是最接近临床治愈目标的两个阶段[HBsAg3.53（3.38～3.62）lgIU/mLvs3.89（3.75～3.99）lgIU/mL]。
有研究报道，即使基线HBsAg＜IU/mL的免疫控制期患者，接受96周PEG-IFNα-2a单药或联合ADV治疗后，44.7%的患者可获得HBsAg阴转。当然免疫控制期是否建议抗病*治疗需要大规模、多中心的研究进一步验证。而具备抗病*指征的阶段当属免疫逃逸期，这部分患者尽早治疗，更接近HBsAg阴转目标，可提升临床治愈率。
此外，世界卫生组织（WHO）还制定了到年消除乙型肝炎病*和丙型肝炎病*作为公共卫生重大威胁的目标，将新感染人数减少90%，死亡人数减少65%，并防止多万人死亡。故对于HBeAg阴性期患者积极追求HBsAg阴转，可以助力WHO到年消除HBV作为公共健康威胁的目标得以进一步实现。
总之，对HBeAg阴性期的认知需深入掌握流病资料、临床资料以及实验室辅助检查资料（生化学、免疫学、病*学和影像学量化指标），两期在生化学（ALT、AST）、免疫学（HBsAg）、病*学（hsHBVDNA）和影像学（LSM）等方面均存在显著性差异，各指标有益于区分免疫控制期与免疫逃逸期，尤其是hsHBVDNA联合HBsAg、ALT、LSM考量，意义更显著；另外，定期纵向比较生化学、免疫学、病*学、影像学等量值演变趋势有助确定自然史阶段；当然最终区分免疫控制期与免疫逃逸期，迄今还得仰仗肝活检。故在临床实践中，为达精准诊疗之目的，开展肝活检术，对准确判定、认知慢性HBV感染自然史中的免疫逃逸期、免疫控制期，掌控抗HBV适应证很有必要。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.OttJJ,StevensGA,GroegerJ,etal.GlobalepidemiologyofhepatitisBvirusinfection:newestimatesofage-specificHBsAgseroprevalenceandendemicity.Vaccine,,30(12):-.
2.LozanoR,NaghaviM,ForemanK,etal.Globalandregionalmortalityfromcausesofdeathfor20agegroupsinand:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy.Lancet,,():-.
3.ZarskiJP,MarcellinP,LeroyV,etal.CharacteristicsofpatientswithchronichepatitisBinFrance:predominantfrequencyofHBeantigennegativecases.JHepatol,,45(3):-.
4.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(更新版)[J].中华肝脏病杂志,,23(12):-.
5.TERRAULTNA,LOKASF,MCMAHONBJ,etal.Updateonprevention,diagnosis,andtreatmentofchronichepatitisB:AASLDhepatitisBguidance[J].Hepatology(Baltimore,Md),,67(4):-.
6.中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识[J].临床肝胆病杂志,,35(8):-.
7.Liver,E.A.f.t.S.o.t.,EASLClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol,,67(2):-.
8.WARDJW,HINMANAR.WhatisNeededtoEliminateHepatitisBVirusandHepatitisCVirusasGlobalHealthThreats[J].Gastroenterology,.
9.Bravo,A.A.,S.G.Sheth,andS.Chopra,Liverbiopsy.NEnglJMed,.(7):-.
10.ApotenthepatitisBsurfaceantigenresponseinsubjectswithinactivehepatitisBsurfaceantigencarriertreatedwithpegylated‐interferonalpha[J].Hepatology,,66(4).-.
11.BRAVOAA,SHETHSG,CHOPRAS.Liverbiopsy[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,,(7):-.
12.TAPPEREB,LOKASF.UseofLiverImagingandBiopsyinClinicalPractice[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,,(23):-.
13.中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会.肝纤维化诊断及治疗共识（年）[J].临床肝胆病杂志,,35(10):-.
专家简介
徐光华，教授、主任医师、研究生导师。医院感染病科及其教研室主任、内科学专业学位硕士研究生导师组组长，延安大学肝病防治研究所副所长，延安市肝病学及感染病学专业委员会主任委员，西安市肝病学专业委员会副主任委员，陕西省保健协会肝病防治专委会重肝学组副组长，陕西省感染病专业委员会常务委员，陕西省感染病医师协会副主任委员，医院学会肝病专业委员会委员。
从医35年，专业方向肝病、感染病诊治。发表论文98篇，SCI收录4篇，参编全国高等医学院校规划教材1部。
作者简介
刘娜，副主任医师，医院感染病科二病区副主任。全国肝胆病咨询梯队专家，延安市肝病专业委员会委员，延安市第二届传染病专业委员会委员兼秘书，延安市第二届传染病专业委员会青年委员会主任委员，陕西省医学会传染病与寄生虫病分会第七届委员会青年委员会委员兼乙型肝炎学组成员，陕西省保健协会肝脏疾病防治专业委员会委员。
主要擅长对病*性肝炎、肝硬化、肝癌的诊治。参与市*府资助科研课题3项，获市*府科技奖4项，陕西省科技成果5项，主持完成院级科研课题1项，撰写医学核心论文20余篇，多次获教学比赛奖、抢救重危患者成功奖、优秀论文奖、新业务奖。
往期
回顾
◆以肝脏为媒，向肝脏问好，为肝脏服务——第五届国际“丝路肝病论坛”在西安盛大召开
◆主席专访︱*双锁教授：肝癌影响因素、干预和筛查，乙肝“脱帽”项目最新进展
◆丝路肝病论坛︱范建高教授：“非酒精性脂肪性肝病”的内涵与更名
◆丝路肝病论坛︱肝硬化门静脉高压的评估及并发症的预防和治疗——徐小元教授分享临床进展
◆丝路肝病论坛︱窦晓光教授：慢乙肝非一线NA调整为一线NA治疗，从转变理念开始