研究进展：急性肝衰竭（ALF）是一种以肝细胞功能迅速丧失为特征的危及生命的严重肝病，肝损伤过程中，局部免疫细胞如肝巨噬细胞被激活，随后炎症白细胞聚集从而产生过量的活性氧，引起肝细胞损伤。炎性小体是先天免疫系统的胞内多蛋白低聚体，对危险信号响应聚集并激发一些促炎因子的释放，诱导细胞在炎性和应激的病理条件下死亡。其中NLRP3炎性小体被认为是多种肝脏疾病的潜在介质，应用NLPR3激活的有效抑制剂是治疗肝功能衰竭的合理策略。神经递质多巴胺可通过抑制NLRP3炎症小体激活来有效控制全身炎症，可作为治疗ALF的潜在药物。此外，对于ALF治疗，肝组织再生也非常重要。前列腺素PGE2促进组织再生的候选治疗靶点，较高的PGE2水平以利于细胞和组织的再生。尽管近年来新开发的小分子药物如多巴胺等为急性肝衰竭治疗带来了前景，但仍面临稳定性差、半衰期短等问题。由于相比之下纳米尺度系统易于积累，因此将候选药物装载到单一纳米载体中有助于实现协同治疗活性。
解决方案：作者展示了一种通过抑制NLRP3炎症小体激活和促进肝脏再生来治疗急性肝衰竭的联合疗法。作者将两个多巴胺前体L-Dopa共价连接到一个二硒化物连接体上，利用二硒键的材料独特的活性氧清除特性，并封装前列腺素降解酶（15-PDGH）抑制剂SW制备急性肝衰竭治疗的纳米级药物SW
DSeSeDNPs（图1）。该纳米药物可在ALF小鼠肝脏中积累，对过表达的活性氧作出反应，从而释放出SW以及稳定的多巴胺前体，前者可以促进肝脏再生，后者可以在肝细胞中转化为多巴胺，抑制NLRP3炎性小体的激活，对ALF具有显著的治疗效果。此外，作者将吲哚菁绿通过静电相互作用吸附至纳米药物上，用于跟踪纳米药物的生物分布和监测治疗过程中肝功能的变化。图1.纳米前药的结构以及ICG-SW
DSeSeDNPs的构建随后，作者建立了ALF小鼠模型，运用多光谱光声断层扫描成像，跟踪ICG掺杂的纳米药物在肝脏区域的积累，成像结果表明，纳米药物可在肝区积累，可作为评估急性肝衰竭的潜在指标（图2）。作者还评估了实际治疗过程中小鼠肝脏组织中涉及肝脏损伤的3种关键蛋白和15-PDGH的水平。结果表明经纳米药物治疗后3种关键蛋白均显著降低，其中NLRP3炎性小体的减少抑制了促炎因子的释放（图3），从而缓解过度炎症，防止进一步肝细胞死亡。此外，15-PDGH水平的降低表明抑制剂可如期从纳米药物中原位释放，通过增加PGE2水平促进组织再生。
图2.ALF小鼠注射ICG-SW
DSeSeDNPs后肝脏区域的多光谱光声断层扫描成像图像图3.免疫印迹分析不同药物处理后肝脏损伤涉及的关键蛋白质的水平
总结：作者构建了一个基于二硒化物的纳米前药用于治疗急性肝衰竭。该系统具有二硒键固有的抗炎特性，治疗过程中一方面释放多巴胺前体来抑制炎症小体的形成，另一方面释放抑制剂下调15-PDGH来刺激肝组织再生。此外，掺杂近红外染料ICG后，该纳米系统可作为一个多功能成像平台跟踪其生物分布和监测肝功能演变。
参考文献:FangZeng,ShuizhuWu,etal.Adopamine-precursor-basednanoprodrugforin-situdrugreleaseandtreatmentofacuteliverfailurebyinhibitingNLRP3inflammasomeandfacilitatingliverregeneration.Biomaterials.,,预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇