本文原载于《中华临床感染病杂志》年第1期
肝衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解*、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、*疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。其治疗周期长，治疗费用高，病死率高，及时准确的对肝衰竭的预后作出判断对临床治疗方案的选择具有重要意义。目前应用于肝衰竭预后评估系统－终末期肝病模型(Modelforendstageliverdisease，MELD)评分的应用较为广泛[2]。MELD评分中因纳入肾功能的评估指标而被认为对于终末期肝衰竭患者预后评估较好。肾小球滤过率(Glomerularfiltrationrate，GFR)是反映肾功能最准确最可靠的指标，检测GFR的金标准是计算菊粉、51Cr-EDTA和99mTc-DTPA等外源性物质的清除率，但由于操作方法复杂，耗时耗力，难以广泛应用于临床[3]。血清肌酐水平因结果易于得到且成本较低，近年逐渐成为临床估算GFR的标记物。但血清肌酐对早期肾功能损害不敏感[4]。肝衰竭患者的肾脏的病理组织学无明显改变或仅有轻度非特异性改变，MELD评分中因使用血清肌酐而减弱了整体评估肝衰竭患者预后的准确性，但目前终末期肝病、失代偿期肝硬化、肝衰竭患者肝肾综合征和急性肾损伤的诊断参考指标仍然是肌酐[5]。有研究表明，GFR估计值(Estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR)与金标准检测出的GFR有很高的符合度[3]。关于eGFR替代肌酐在肝衰竭患者预后评估中的价值尚不明确。本研究通过将血清肌酐替换为eGFR，同时将可能影响肝衰竭患者预后的且MELD评分中不存在的影响因素纳入研究，尝试补充MELD评分的不足，探索基于eGFR的MELD改良评分在肝衰竭患者预后评估中的应用价值。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性分析*医院年12月至年9月收治的例肝衰竭患者的临床资料。其中男性例，女性例，年龄(47.05±13.23)岁。病因为慢性乙型肝炎例，慢性丙型肝炎40例，慢性乙型肝炎重叠慢性丙型肝炎15例，酒精性肝病30例，原发性胆汁性胆管炎28例，药物性肝炎17例，自身免疫性肝炎10例，病原学不明8例。根据3个月生存情况分为生存组(n＝)和死亡组(n＝)。纳入标准：(1)符合我国《肝衰竭诊治指南(年)》中的诊断标准[6]；(2)随访时间完整的病例(随访时间自患者诊断肝衰竭至死亡、行肝移植术或研究终止)。排除标准：(1)恶性肿瘤患者；(2)心功能不全所致的肝衰竭患者；(3)脓*血症导致的肝衰竭患者；(4)慢性肾病患者。该研究符合《赫尔辛基宣言》原则，且所有患者均签署知情同意书。
1.2 研究方法
收集所有患者的性别、年龄、病因、入院时实验室检查指标[血清肌酐、总胆红素、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)等]及预后等资料。MELD评分＝9.6×ln肌酐(mg/dL)＋3.8×ln胆红素(mg/dL)＋11.2×ln[国际标准化比值(INR)]＋6.4×病因(胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0，病*等其他原因肝硬化为1)，结果取整数[2]。用eGFR替换血清肌酐分析对MELD评分进行改良，分析改良MELD评分对肝衰竭患者预后评估的价值。
1.3 统计学方法
采用SPSS19.0软件对数据进行分析。计量资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用例(百分数)表示，采用χ2检验。应用Cox风险回归分析肝衰竭患者预后的相关因素，应用SAS9.0PHREG拟合MELD改良评分；运用受试者工作曲线(ROC)分析比较MELD改良评分与MELD评分预测肝衰竭预后的价值。采用Kaplan-Meier法分析肝衰竭患者的生存率。以P0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况分析
例死亡组患者中，男性例，女性81例，年龄(48.89±13.65)岁，中位生存时间为58d。例生存组患者中，男性例，女性62例，年龄(44.57±12.24)岁，中位生存时间为d。单因素分析显示，年龄、病因、总胆红素、INR、eGFR在生存组和死亡组之间差异有统计学意义(P0.05)；性别、AST、ALT、PLT在生存组和死亡组之间差异均无统计学意义(P0.05)(见表1)。
2.2 Cox风险回归及模型拟合
将年龄、病因、总胆红素、INR、eGFR进行Cox风险回归分析，结果显示总胆红素、INR、eGFR为肝衰竭患者死亡的独立影响因素(见表2)。通过使用SAS9.0的PHREG程序进行处理，最终得出肝衰竭预测模型。为了减少极端检验结果的影响，将变量转化为自然对数，同时为了计算方便将系数均乘10。拟合MELD改良评分＝4.07×ln总胆红素(mg/dL)＋12.99×lnINR－8.32×lneGFR。
2.3 模型评估
绘制ROC曲线，比较MELD改良评分与MELD评分在预测患者预后中的价值。MELD改良评分、MELD评分ROC曲线下面积(AUC)分别为0.和0.，MELD改良评分的敏感度和特异度分别为70.0%和71.4%(见表3)。MELD改良评分对肝衰竭患者的预后具有良好的预测能力。MELD改良评分和MELD评分比较，差异具有统计学意义(Z＝4.47，P0.01)，即MELD改良评分预测能力优于MELD评分。通过计算最佳临界值，当MELD改良评分－15.38分时，当MELD评分25.37分患者3个月病死的概率高，可能预后差。MELD改良评分以－15.38为分界，采用Kaplan-Meier法分析肝衰竭患者的生存率，MELD改良评分－15.38患者的3个月生存率明显高于MELD改良评分－15.38患者(χ2＝99.20，P0.01)。
3 讨论
肝衰竭疾病进展快，病死率高，准确评估此类患者的病情，对判断预后，早期制定个体化有效的治疗方案有重要意义[7]。年，Malinchoc等[2]通过Cox回归及SASPHREG首次提出预测经颈静脉门体分流术(Transjugularintraheticportosystemicshunt，TIPS)患者3个月生存率的公式，即MELD评分，其后于年12月，Kamath等[8]将此公式用于预测终末期肝病患者3个月生存率，取得了良好的一致性。MELD评分公式中胆红素、INR、血清肌酐均为客观参数，由此计算出的MELD评分较为客观，是目前国内外公认的评估肝衰竭患者预后较为准确的方法[9,10,11]。但MELD评分仍存在其不足之处，MELD评分中使用的血清肌酐无法反映肝衰竭患者肝脏早期变化[5]。用血清肌酐评估患者肾脏功能改变时，血清肌酐水平受年龄、性别、体形、身高、肌肉量以及膳食结构等诸多因素的影响，此外，血清肌酐不能精确、真实地反映GFR，尤其是不能发现早期GFR的下降。因此eGFR应运而生，将年龄及性别因素应用于方程之中，对患者的GFR的评估接近于金标准，能更准确地反映患者GFR的情况，为肾功能的评价提供了简便而可靠的估测手段[12]。
年公布的CoCkcroft-Gault(C-G)方程曾经被长期用来推测GFR，但该方程预测的是血清肌酐而不是GFR，推断女性GFR时需校正因子，且未经体表面积校正[13]。年美国肾脏病饮食调整(MDRD)研究过程中发现C-G方程计算出的血肌酐过高估计GFR约16%。MDRD研究经过长达7年的分析论证，最终产生MDRD方程，该方程预测GFR的准确度高于C-G方程，得到广泛认可[14]。但无论是C-G方程还是MDRD方程，在开发及验证时入选的均为美国患者，而相同的血清肌酐水平对不同种族的慢性肾脏病患者所反映的GFR是不同的[15]。年，美国慢性肾脏病流行病学协作组在大规模研究的基础上又开发出了CKD-EPI方程。与MDRD方程相比，该公式估算出的GFR准确度更高、偏倚更小，且该公式能很好地评价健康人群的肾功能，因此逐渐被越来越多的临床和科研工作者所接受[16]。肝衰竭患者早期GFR无明显改变或仅有轻度改变，CKD-EPI公式可弥补MDRD公式在GFR较高时精确度不高的缺陷[17,18,19]。因此本研究选择用CKD-EPI方程进行计算eGFR[20]。
本研究结果显示：胆红素、INR、eGFR与患者预后相关，而MELD评分中的病因因素在本研究中不是肝衰竭患者的独立危险因素，与MELD评分制定时不一致。考虑原因可能为：我国的肝衰竭患者病因多为病*性肝炎[6]，而欧美国家肝衰竭患者病因多为酒精性及免疫性因素[21]，重新拟合的方程中剔除了病因因素可能更适用于我国的肝衰竭患者。年版的肝衰竭指南中指出：目前，肝衰竭的病因及分类与肝脏组织学改变的关联性尚未取得共识；MELD评分中也曾经提及去除病因对公式的预测能力没有影响。
本研究显示，MELD改良评分及MELD评分中ROC的AUC≥0.70，因此认为这两种模型均有较大的AUC，均有较好的分辨度，能区分3个月可能死亡和可能存活的肝衰竭患者，这与既往的研究是一致的[22,23,24,25,26]。随着MELD改良评分分值的增高，生存率也均明显降低，说明MELD改良评分能较好地预测3个月患者病死率。因此，eGFR是肝衰竭患者的独立保护因素，并且对早期肾功能损害敏感。MELD改良评分系统对肝衰竭患者预后的评估能力优于MELD评分，本公式剔除了MELD评分中病因因素，可能与我国肝衰竭患者主要以病*性肝炎为主所致。本研究的不足之处：(1)研究的病例来源于*医院的住院患者，均为中国患者，且大多是*本地居民，研究对象存在一定的局限性，可进一步大规模多中心进一步进行验证；(2)本研究为回顾性研究，并未进行大规模多中心的前瞻性研究，后期可进行前瞻性研究进一步验证。因国人与国外肝衰竭患者的病因不同，因此本研究模型可能更适用于我国肝衰竭患者的预后评估，后期可进一步扩大样本量进行研究。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
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