引用本文
杨志敏.药品说明书的规范性与风险控制——以新型抗肿瘤药为例[J].中国食品药品监管..11（）：40-47.
摘要
药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，也是控制药品风险的重要工具。如何规范撰写说明书，是每个药品上市许可持有人都面临的问题。目前在肿瘤治疗领域，随着对肿瘤发病机制研究的不断深入，越来越多的创新药获批上市，改善了广大肿瘤患者的生存预后。本文以抗肿瘤药为例，探讨药品说明书的撰写规范及其在风险管理中发挥的作用。
关键词
药品说明书；风险管理；药物警戒；全生命周期
药品说明书是控制药品风险的重要工具。如何规范撰写说明书，是每个药品上市许可持有人都面临的问题。目前在肿瘤治疗领域，随着对肿瘤发病机制研究的不断深入，人口老龄化和肿瘤确诊率不断提高，抗肿瘤领域的创新药获批数量日益增加，改善了肿瘤患者的生存预后。本文以抗肿瘤药为例，探讨药品说明书的撰写规范及其在风险管理中发挥的作用。
一、说明书产生过程
新药研发是一项庞大的系统工程。从化合物筛选到临床前动物试验、人体试验再到获批上市，需要对总体研发计划进行科学规划。从审评的角度，企业研发最终成果一是工艺，二是产品，三是说明书；而唯一对所有公众和其他企业公开的信息即是说明书。
说明书是指以文体的方式对某产品进行相对详细表述，使受众认识、了解某产品。其最核心的基本特征是真实性，其次要求科学性，即所有数据来源是经过科学方法验证的；此外还需要具有条理性、通俗性描述，具有可阅读的实用性。同时，药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，是选用药品的法定指南。药品说明书是药品信息重要来源之一，也是医师、药师、护师和患者治疗用药时的科学依据，还是药品生产、供应部门向医药卫生人员和人民群众介绍宣传药品特性，指导合理、安全用药和普及医药知识的主要媒介。
说明书是总体科学研发计划的结果，凝聚了科学依据、产品设想、开发计划和研发策略等诸多内容。科学依据包括疾病流行病学情况、治疗现状、未能满足的医疗需求、对该领域进展的看法（前景）、同类药物的进展。在产品设想中，应考虑其特点、优势和目标产品特性。开发计划包括设计研发步骤、制定研究规划、制定关键评价点和确定决策标准（是继续还是终止）部分内容。不同适应症应考虑不同的研发策略，比如常见疾病和罕见疾病适应症不同，二线药物与一线药物治疗目标不同，导致开发计划也不尽相同。
换句话说，药品研发过程就是以说明书制订为导向（targetproductprofile，TPP）的过程。药品说明书的内容应以临床需求为目标，比如判断药品受众、剂量、用法，包括与同类药物相比有何优势，解决哪些临床问题，特别是在当前很多抗肿瘤药开发针对不同瘤种，决定哪个肿瘤更合适，都可以通过对说明书的梳理完成。
药品说明书是产品研发的全过程、所有数据的结晶。因此，说明书应从进入临床试验开始启动构思，是早期“播种”；在进入关键研究时，“孕育”说明书的主要框架、启动撰写工作，临床试验完成后，建议与监管部门沟通开会，共同探讨安全性数据库及专业术语的遴选；在“收获”环节，说明书撰写应在提交NDA前基本成形，新药上市注册申请时只需要补充新的数据即可。通常药品说明书的撰写可花费3~8个月的时间。
实际上，药品上市前开展的临床试验可纳入研究对象非常有限，以抗肿瘤药为例，由于靶点明确、作用机制清晰，申办方可以通过体外研究初步判断药品的有效性，因此上市前不需要开展上千样本的临床研究即可判断有效性。有效性可以通过数据推演，但安全性的问题必须通过足够大的样本量才能暴露，因此需要申办方在上市后不断丰富与完善药品安全性信息，即不断丰富说明书内容，这也是药品全生命周期管理的新内容。在选择和计划、执行、数据收集、识别和分析、评估的闭环过程中，药品说明书是公司核心数据或核心安全信息的集中展示，也对比同类药品临床数据和非临床数据的主要窗口。
说明书建议由注册医学人员牵头撰写，同时需要药品的安全性、临床研究、临床药理、药学、非临床研究、统计学以及医学撰写等相关多方参与。说明书行文应流畅通顺，用词准确，有逻辑地表述研究结果。作为代表国家公信力的公开审评内容，说明书撰写应注意医学术语表达与科学逻辑并重。
二、说明书与药品风险管理
尽管各个国家和地区的法规不同，对说明书的内容有不同取舍，但是其核心理念一致，即让利益相关方更加清楚明白地理解说明书的内容，从而保障其医疗决策的权利。
（一）说明书撰写的总体原则
说明书是安全用药风险管理的重要组成部分，是患者安全用药必需的科学信息。说明书不能存在宣传和误导的信息，如未批准适应症或用法用量，不能在说明书的其他内容部分予以暗示或建议；当有证据表明，说明书的信息不准确、错误或者有误导时，必须予以更新。
以某种精神类药品为例。该药物没有针对青少年的适应症，但在其黑框警告中写明18岁以下儿童使用可导致自杀风险增加。通常来说，监管部门不会在没有儿科适应症的情况下提示儿童用药的情况，以免引起医疗专业人士的误解，即认为药物可以拓展至儿童使用，但对于此类药物，临床中可能存在着将使用者拓展至儿童的情况，而这一信息属于影响患者安全的信息，因此需要特殊标示。
再如针对非小细胞肺癌的药物，一些企业在说明书临床试验部分中将其他瘤种的研究结果纳入；或是针对艾滋病药物的说明书中，一些企业纳入了用于乙型肝炎患者的研究结果，这些带有暗示的适应症未获得监管部门的认可，不宜写入说明书。
与有效性数据不同的是，如研究其他适应症时发现确凿的安全性数据应该纳入说明书的注意事项或安全事项中，以引起使用者的