各位门静脉高压领域专家、各位同道大家好，在本期门静脉高压月评中，我们检索了18年11月期间，PubMed发表的门静脉高压诊疗领域文献共7篇（诊断监测4篇、多学科治疗3篇）。
本期邀请到CHESS研究组：医院介入科张雯博士、西安交通大医院肝胆胰脾外科蒋安博士、医院检验医学部郑慧敏博士进行联合解读。
1.肝硬化门静脉高压治疗靶点和试验设计的优先次序
AbraldesJG,TrebickaJ,ChalasaniN,etal.PrioritizationofTherapeuticTargetsandTrialDesigninCirrhoticPortalHypertension.Hepatology..
门静脉高压是肝硬化失代偿的主要因素，也是肝硬化患者死亡的主要决定因素。近日，AbraldesJG等在Hepatology杂志发表了关于门静脉高压治疗靶点和试验设计的相关文章。
门静脉高压最初由肝内血管阻力增加引起，随后内脏血管的扩张导致流入量和心输出量的增加促使门静脉压力的进一步升高。降低肝硬化患者的门静脉压力可以带来更好的临床结局，去除肝硬化的病因可能会改善门静脉压力。然而，该过程可能十分缓慢，患者可能始终处于失代偿的风险中。此外，目前对于一些慢性肝病，例如非酒精性脂肪肝病，病因的治疗尚不可行。因此，需要开发出专门针对降低门静脉压力的更好的治疗方法。
一直以来，临床实践中主要方法是采用非选择性β受体阻滞剂，通过减少门静脉血流而发挥作用。近期，多种药物（主要针对肝内病变机制）在临床前和早期临床研究中显示出可喜的前景，并且可以单独或与非选择性β受体阻滞剂协同作用以降低门静脉压力。
本文提出一个用于肝硬化和门静脉高压临床试验（1、2和3期）的新框架，并强调优先考虑的新靶点和药物。讨论重点放在代偿期肝硬化患者。该文章总结了年1月在美国肝病研究学会（AASLD）行业讨论会上临床和转化研究人员、监管人员和行业合作伙伴间的相关讨论。
简评丨祁小龙
CHESS研究组
Baveno学术影响力不仅覆盖整个欧洲，也辐射了全美。作为Baveno团队两名核心成员，GuadalupeGarcia-Tsao（前AASLD主席）和JuanG.Abraldes（现AASLD门静脉高压组长）在年初组织联合全球门静脉高压领域专家、*策制定者和企业合作者共同以此Positionpaper描绘了门静脉高压治疗靶点和临床试验设计的“蓝图”。
针对本文中新提出的概念或强调的理念，我简单总结如下：
1.肝硬化分为两个主要临床阶段：代偿期、失代偿期。对于不同分期，肝硬化患者具有不同的预后、不同的病理机制以及不同的治疗靶点。因此，在临床试验设计中，代偿期和失代偿期肝硬化应分别研究或独立分析。
2.代偿期肝硬化是一个较长的阶段（中位生存期约15年），组织学、影像学或肝脏弹性等证据可提示本阶段的发生，此时不伴有任何的失代偿事件（如腹水、静脉曲张出血、肝性脑病等）。根据门静脉高压的严重程度，代偿期可进一步划分为：轻度门静脉高压（mildportalhypertension，MPH）和临床显著性门静脉高压（clinicallysignificantportalhypertension，CSPH）。不同于MPH的主要病理机制（肝内阻力的增加），CSPH主要由于门静脉血流量的增加而导致，且失代偿事件的发生风险比MPH高4倍。因此，非选择性β受体阻滞剂通过降低血流量可以对CSPH产生更好的应答效果。失代偿期肝硬化是一个较短的阶段（中位生存期约1.5年），以伴发失代偿事件为临床特点。
3.理论上来讲，所有肝硬化患者的门静脉压力均会升高，肝静脉压力梯度（HVPG）5mmHg，然而数据显示有不到10%的肝硬化患者（病理或临床提示）HVPG正常，这可能是由于肝活检取样误差或HVPG测定不准导致，如球囊阻断不充分、存在静脉间交通支等。基线HVPG每升高1mmHg会导致13%升高的失代偿事件风险，这对临床试验设计很有价值。如受试者入组时限定了更高的基线HVPG，这将会在更短的时间和更少的样本中，获得更高比例的终点事件。
4.HVPG降低至12mmHg以下或较基线下降幅度超过20%可以显著减少再出血、腹水、肝性脑病和死亡的发生风险。HVPG较基线下降幅度超过10%可以减少静脉曲张发生、首次出血和死亡的发生风险。需要注意的是，以上HVPG阈值更适用于非选择性β受体阻滞剂（降低门静脉血流药物），不一定适用于其他作用机制（如降低肝内阻力）的药物。后者对于门静脉压力的降低和静脉曲张出血的防治可能作用有限，但仍然可以通过改善肝脏灌注带来生存获益。
5.通过上述量化标准，受试者被分为“应答者”和“非应答者”两类，这可能会低估了药物的疗效。尽管“应答者”有更好的临床结局，但这一判定标准并没有纳入敏感性的考量，且忽视了那些因没有达到阈值而带来的临床获益。国际著名Timolol研究通过纳入没有静脉曲张的代偿期肝硬化患者并进行HVPG动态监测，结果显示：HVPG每升高（或降低）1mmHg，失代偿事件或死亡发生风险增加（或降低）19%。
6.HVPG的动态变化被推荐作为门静脉高压药物临床试验的替代终点，这不仅考虑了代偿期肝硬化发生失代偿事件的总体比例不高，同时也符合美国FDA对于加速药物研发的*策框架。值得注意的是，HVPG改善与生存获益的关系虽然比较明确，但大多证据来源于降低门静脉血流药物和治疗肝硬化病因药物。虽然新型药物的作用机制（如降低肝内阻力）也会改善HVPG，但与临床获益间的对应关系还有待验证。如果能在其他作用机制药物的3期临床试验中证明HVPG改善与临床获益间的关系，这将极大地推进门静脉压力药物的研发和获批。希望在不久的将来，如同高血压药物一样，门静脉高压药物的获批也能完全依据降压（HVPG）效果做出判断。
2、肠道微生物与门静脉高压间的潜在机制
BaffyG.Potentialmechanismslinkinggutmicrobiotaandportalhypertension.LiverInt..
肠道微生物群是人体内最大的共生微生物集合，并参与到与肝脏相互作用的细胞和分子的相互作用中。这种互利关系有可能会被打破，并导致与疾病表型相关的微生态失调。近日，来自哈佛医学院的BaffyG在LiverInternational杂志上发表了相关的综述文章。
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种与肥胖、胰岛素抵抗和内皮功能障碍相关的常见病症。由于肝内血管阻力的增加和内脏循环的改变，NAFLD可能发展为肝硬化和门静脉高压。肠道微生物群组成和功能的改变涉及非NAFLD的病理学作用。肠道微生物群可能会导致NAFLD早期阶段的门静脉压力上升，尽管这种变化的意义目前尚不明确。NAFLD还与微生物多样性降低和肠屏障削弱有关，使宿主暴露于细菌成分并刺激免疫防御和炎症的途径。此外，宿主-微生物代谢相互作用的破坏，改变了胆汁酸信号传导和血管调节性气体递质的释放。这些干扰在肝硬化中变得突出，增加了出现有临床意义门静脉高压的风险并导致细菌移位、败血症和急性慢性肝衰竭。
因此，进一步深入了解肝-肠轴，寻找新的微生物分子靶点，可为门静脉高压症（PHT）的预防和治疗提供具体策略。
简评丨郑慧敏
医院检验医学部
肠道菌群是人体最大的共生微生物群，通过多种途径与宿主相互作用，与宿主的疾病和健康息息相关。肠肝轴是指通过肠道和肝脏、肠道微生物与宿主相互作用机制的总称。当宿主发生肝脏疾病时，通过影响胆汁分泌等途径，影响肠道微生物的构成和功能；当肠道微生物发生构成改变和功能紊乱时，通过细菌组分由受损肠屏障入肝等途径，促进肝脏疾病发生发展。本文作者主要综述了肠道微生物结构功能改变促进NAFLD进一步发展成肝硬化及可能引起门静脉压力上升的机制，以及针对肠道微生物的干预措施，为门静脉高压的诊断和管理提供了新思路。
目前，肝静脉压力梯度（HVPG）仍是门静脉高压诊断的金标准，但有创性降低了其临床应用。肠道菌群与肝脏疾病相互影响，密切相关，是门静脉高压无创诊断技术的极有潜力的发展方向。肠屏障受损是NAFLD等代谢性疾病的共同特征，也是细菌及其组分入血的必要途径，检测血清肠屏障功能受损指标以及血清细菌及其组分含量也是无创诊断发展的思路之一。
3、门静脉压力可以作为肝硬化患者急诊手术后死亡率的预测指标
SalmanMA,MansourDA,BalamounHA,etal.Portalvenouspressureasapredictorofmortalityincirrhoticpatientsundergoingemergencysurgery.Accuracyandrelationtoseverityofdisease.AsianJSurg..
急诊手术是引起肝硬化患者死亡的危险因素。PHT是失代偿期肝硬化的重要特征。近日，来自埃及开罗大学的研究者，评估了门静脉压力（PVP）的测量值对接受急诊剖腹手术的肝硬化患者1个月内死亡率的预测价值，相关内容发表在AsianJournalofSurgery杂志上。
该项前瞻性研究共纳入例接受急诊剖腹手术的肝硬化患者。Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分和终末期肝病模型（MELD）评分用于术前患者的评估。手术开始时直接测量患者的PVP，PVP大于12mmHg时诊断为PHT。主要结局指标是手术后一个月内的死亡风险。
结果发现，患者的PVP范围为5～27mmHg。其中82名患者（67.8%）患有PHT。55名患者（45.5%）在1个月内死亡。患者死亡率与CTP分级，MELD评分和PHT增加明显相关（P0.）。PHT可预测患者死亡率，其敏感性为83.6%，特异性为92.8%，是死亡率的唯一独立预测因子（OR：23.0，95%CI：8.9～59.4）。
因此，对于接受急诊剖腹探查术的肝硬化患者，术后一个月内有很大的死亡风险。PHT是此类患者死亡风险的独立预测因子。
简评丨蒋安
西安交通大医院肝胆胰脾外科
外科学界虽然早就发现了肝硬化患者施行急诊手术有致命的风险并尽量避免。但是风险到底有多大，与门静脉压力的相关性如何仍缺乏量化评判。埃及开罗大学AhmedSalman团队发表的这篇研究文章给出了回答，认为门静脉压力升高是这些肝硬化患者死亡率的唯一独立危险因素，门静脉压力可预测患者死亡率，急诊剖腹术后1个月内死亡的风险极大。
在临床中不乏肝硬化患者突发胆石症等急症的情况，但十余年来笔者单位几乎不对PHT患者实施急诊手术。因为随着现在微创技术的发展，损伤控制理论的进步，手术不是唯一的治疗方法，很多疾病可以通过穿刺引流、内镜等微创方法治愈，至少可以暂时缓解症状，将急诊手术变为择期手术，可以明显提高救治成功率。
4、经颈静脉肝内门体分流术治疗转移性肝癌门静脉高压性顽固性腹水
GeeromsB,DeHertoghG,VanslembrouckR,etal.TransjugularIntrahepaticPortosystemicShuntfortheTreatmentofPortalHypertension-InducedRefractoryAscitesDuetoMetastaticCarcinomatousLiverDisease.JVascIntervRadiol..
近日，医院的GeeromsB等人在JournalofVascularandInterventionalRadiology杂志上介绍了通过经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗转移性肝癌门静脉高压性顽固性腹水的相关经验。
作者采用TIPS的方法作为3例合并有严重门静脉高压和难治性腹水的乳腺癌伴肝转移患者的姑息性治疗选择方案，有效替代了常规穿刺的方法。其中2名患者的难治性腹水得到有效控制，几个月内不需进行腹腔穿刺术。
因此，TIPS有可能为由乳腺癌诱发的腹水患者提供有价值的姑息性缓解和控制顽固性腹水。
简评丨张雯
医院介入科
TIPS是目前公认的能有效降低门静脉压力的干预手段，在治疗门静脉高压消化道出血、顽固性腹水以及肝肾综合征中卓有成效。本文报道三例乳腺癌肝转移患者经系统治疗后出现“假性肝硬化”门静脉高压、顽固性腹水。推测其病理组织学机制为肿瘤细胞巢周围纤维化，或因化疗而导致的结节再生性增生，或肿瘤细胞侵犯肝窦、门静脉在血管内沉积所致。三例患者在排除恶性腹水后，进行了TIPS术，其中两例术后顽固性腹水消失数月直到腹水变为恶性，或出现恶性胸水，一例术后5天不明原因死亡；该报告强调了TIPS作为癌症相关假性肝硬化PHT所致顽固性腹水的姑息治疗，避免了重复腹腔穿刺引流或留置导管。
对于该类患者TIPS存在加速肿瘤转移扩散的风险。临床工作中，需慎重分析患者风险及获益比，不推荐TIPS作为该类患者的常规手术。
5、肝硬化患者门静脉高压的评估：肝静脉压力梯度及其他
KaragiannakisDS,VoulgarisT,SiakavellasSI,etal.Evaluationofportalhypertensioninthecirrhoticpatient:hepaticveinpressuregradientandbeyond.ScandJGastroenterol..
门静脉高压是肝硬化患者的主要并发症，且易出现严重的临床表现，如腹水、肝性脑病和静脉曲张出血。到目前为止，HVPG的测量仍是确定门静脉高压的存在和是否有临床意义的金标准方法，众多研究表明其与出现静脉曲张和静脉曲张患者发生出血的风险紧密相关。然而，由于该方法具有侵入性，使其难以在日常临床实践中应用。目前，已有一些具有足够评估肝纤维化程度的非侵入性方法，包括弹性成像技术等被用来代替HVPG以评估门静脉高压的存在和严重程度。近日来自雅典大学的KaragiannakisDS等在ScandinavianJournalofGastroenterology杂志上发表综述文章，总结了HVPG和所有可用的无创检查在门静脉高压并发症发展预测方面的实际作用，突出了各自的优势和潜在的局限性，并介绍了临床的最新实践趋势。
简评丨张雯
医院介入科
门静脉高压是影响肝硬化患者预后的重要因素，其严重程度和静脉曲张出血、腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征、肝性脑病等严重并发症的发生、发展密切相关。通过评估监测门静脉压力，进行危险分层、疗效评估和预后预测，为患者制定个体化的治疗方案显得尤为重要。本文阐述了目前不同评估门静脉压力方法的优缺点。
HVPG是评估肝硬化门静脉高压的金标准。其优点在于：①HVPG的高低以及变化可预测曲张静脉出血以及再出血风险。②HVPG评估药物治疗的反应以及决定是否和何时进行内镜下套扎方面有重要意义。③HVPG高低可预测死亡风险，HVPG≥16mmHg患者死亡风险显著提高。④预测发生肝癌风险。对于肝癌切除术后预后评估仍存在争议，需要进一步探索。缺点：有创操作、需要多次重复、费用较昂贵、不易推广应用。需要强调的是HVPG的测量需要规范化。
以上都促使新的、无创的、低成本和易于操作的方法出现，以方便日常临床工作中评估门静脉高压。大量研究表明无论是单一还是组合的生化标记物都未能建立排除或诊断静脉曲张或临床显著性门静脉高压（CSPH）的必要标准。
肝脏弹性成像测量肝脏硬度可诊断CSPH，但无法准确预测高风险的严重并发症（如静脉曲张出血）。
BavenoVI标准是将肝脏硬度和血小板计数结合，满足该标准者仅有不到5%患者有高风险的食管静脉曲张，所以推荐采用此标准安全的对内镜筛查做“减法”。但是该标准的局限性在于仅能使20%的患者幸免于不必要的内镜检查。
脾脏硬度在预测静脉曲张存在方面较肝脏硬度有更高的准确性。需要注意的是，瞬时弹性成像不能精确测量高于75kPa值的脾弹性，而在大多数研究中估计脾脏硬度都是瞬时弹性成像。能否更改其他方法测量脾脏硬度值得我们探索，也需要更多高质量的临床研究来进一步探索脾脏硬度与肝脏硬度、血小板或特定的生化标志物联合使用来预测高风险静脉曲张、避免不必要的内镜筛查，以及其在预测失代偿事件或评估治疗反应方面的准确性。本文未提及影像组学CT以及无创量化核磁共振在评价肝硬化门静脉高压中的价值。
尽管无创性检测方法方便应用于日常临床工作，在筛选肝硬化静脉曲张出血风险较低、避免不必要的内镜检查方面提供了良好的准确性，但仍然无法准确预测门静脉高压严重并发症和预后不良的高风险患者，不能完全取代HVPG，仍需要进一步探索和研究。
6、通过平衡法放射性核素心室造影的肝脾指数预测门静脉高压
DercleL,BilleyC,CognetT,etal.Spleno-hepaticindextopredictportalhypertensionbyequilibriumradionuclideventriculography.NuclMedCommun..
肝硬化引起肝脏结构和形态学的改变是导致PHT的主要原因，也是肝硬化患者出现大多数并发症的第一步。因此，开发出检测PHT的非侵入性技术方法对于患者的治疗和预后都至关重要。近日，法国PaulSabatier大学OlivierLairez等人评估了采用平衡放射性核素心室造影（ERV）图像测量新的脾-肝指数（SHI）在检测肝硬化患者PHT中的诊断性能。相关内容发表在NuclearMedicineCommunication杂志上。
该研究选择38位PHT患者作为实验组，相应的30位没有肝脏疾病的正常人作为对照组。通过放射性核素心室造影术的断层扫描图片通过计算可以获得SHI,公式如下：SHI=（脾脏平均信号强度×肝脏最长径线长度）/肝脏平均信号强度。研究中肝硬化患者和正常人的SHI分别是54±14和36±8（P0.）。SHI的中位值是40时，其诊断PHT的敏感性是90%而特异性是77%。如果SHI大于51则特异性达到%。在25例患者的亚组中，SHI与肝右静脉测得的HVPG的关联度不大（R=?0.08,P=0.70）。
因此，尽管SHI定量值与HVPG无线性相关，但SHI仍可作为ERV检测/探查肝硬化性心肌病患者PHT的有用指标。
简评丨蒋安
西安交通大医院肝胆胰脾外科
肝硬化门静脉高压在出现典型症状时诊断不难，而在早期代偿期却往往被漏诊，尤其对病*标志物阴性的患者，很多患者出现腹水或呕血后才发现肝硬化门静脉高压但为期已晚，疗效较差，而早期诊断却能获得更好疗效。
本研究中所采用的ERV是用来诊断心肌缺血的无创性诊断方法，放射性核素填充血池，也可以作为肝脾等脏器的血池显像，如诊断肝脾血管瘤等。研究虽然从ERV获得的SHI与HVPG达不到线性相关，但SHI却可以被用来诊断肝硬化PHT。这可能跟PHT时肝硬化导致肝血窦缩小，而脾血窦扩张有关。
这项实验提示一些其他用来血池显像的检查方法可能在PHT时有诊断价值。
7、肝硬化食管静脉曲张患者外周血IL-18和TGF-β1水平的失衡
Swidnicka-SiergiejkoA,Wereszczynska-SiemiatkowskaU,SiemiatkowskiA,etal.Theimbalanceofperipheralinterleukin-18andtransforminggrowthfactor-β1levelsinpatientswithcirrhosisandesophagealvarices.Cytokine..
肝硬化患者中出现食管静脉曲张，表明存在有临床意义的门静脉高压。门静脉高压由肝脏和体循环的结构和动态变化引起，包括多种纤维化和炎症通路的激活。Swidnicka-SiergiejkoA等评估了患者血清中白细胞介素-18（IL-18）和转化生长因子-β1（TGF-β1）的水平可否作为门静脉高压的标志物并反映其严重程度。相关内容发表在近日出版的Cytokine杂志上。
该研究比较了83例肝硬化食管静脉曲张患者与健康人的外周血IL-18和TGF-β1的水平，并分析其与MELD和Child-Pugh评分，实验室和多普勒超声指标以及非选择性β受体阻滞剂治疗（NSBB）间的关系。
结果发现，肝硬化患者血清中IL-18水平显著升高，而TGF-β1水平明显低于对照组。MELD评分与IL-18水平呈正相关，与TGF-β1水平负相关。IL-18水平与胆红素、INR、ALT和AST水平呈正相关，与白蛋白水平和红细胞计数呈负相关。TGF-β1的水平与血小板计数，白细胞和红细胞计数呈正相关，与胆红素水平和凝血酶原时间呈负相关。此外，还发现IL-18的水平和门静脉、肠系膜上动脉、脾静脉流速，以及TGF-β1水平与脾静脉直径和脾脏大小之间均存在显著的相关性。在患者亚组中，NSBB治疗后的血清中IL-18水平显著降低。
因此，外周血IL-18和TGF-β1水平的失衡，提示肝硬化患者存在有临床意义的PH和食管静脉曲张。IL-18的水平与肝功能衰竭指标的相关性以及NSBB治疗后的水平降低，提示IL-18在疾病进展中可能具有重要作用，在PH的非侵入性评估中具有潜在用途。
简评丨郑慧敏
医院检验医学部
血清标志物检测是门静脉高压无创诊断的重要研究方向之一，成本较低、简单易行，然而目前各指标尚缺乏理想的敏感度和特异度，临床应用价值有限，需要进一步发现与门静脉高压相关的血清标志物。该研究作者前期研究发现，在肝硬化食管静脉曲张但无出血史的患者中，TGF-β1与HVPG负相关。
在该研究中，作者进一步扩大样本量同时纳入有出血史的患者，相比无出血史患者，有出血史患者TGF-β1进一步降低。TGF-β1在代偿期和失代偿期患者中都具诊断潜力，但其作为门静脉无创诊断标志物还有待更大样本量的严谨临床研究设计。
作者还发现外周血促炎因子IL-18与MELD评分和Child-Pugh评分正相关，经NSBB治疗后IL-18水平下降，但有无出血史两组间IL-18水平无统计差异，由于作者未检测HVPG，IL-18与HVPG的关联有待进一步研究。
专家简介祁小龙
中国门脉高压诊断与监测研究组（CHESS）负责人
EBioMedicine(THELANCETseries,Advisoryboard,IF6.)
AmericanJournalofPhysiology-GastrointestinalandLiverPhysiology(Editorialboard,IF3.)
美国肝病学会（AASLD）门脉高压全球小组委员会委员
医院肝脏血流动力学实验室主任
哈佛医学院SeniorResearchFellow
致力于肝硬化门静脉高压无创诊断与监测技术的研发及转化。发表SCI论文80余篇，以通讯作者或第一作者发表：LancetGastroenterolHepatol,Gut(17.),JHepatol(14.),AnnSurg(9.),Radiology(7.),TrendsBiotechnol(13.),TrendsPharmacolSci(12.),Theranostics(8.),获得LancetOncol(36.)专题报道，NEnglJMed(79.)、Science(41.)正面引用。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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