《实用简明儿童肝脏病学》共分49章，对儿童肝脏的生长发育特点、肝病的共同发病机制、*疸、肝功能异常等进行了归纳。从儿童感染性、免疫性、代谢性、先天性等方面，对共计约40余种儿童肝病进行了系统地阐述。
该书专业性较强，较适合肝病科医师，尤其适合青少年肝病专科医师等参考阅读，也可为儿科医师、内科医师等提供更多儿童肝病相关的背景知识，开拓临床诊治思路。
本文摘自第20章，主要对儿童药物性肝损伤诊治要点进行梳理。
药物性肝损伤（druginducedliverinjury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI属药物不良反应之一，轻者仅表现为血清转氨酶和胆红素升高，重者可出现急性肝功能衰竭，甚至导致死亡。儿童肝脏发育相对不成熟，对药物的代谢、转化等功能与成人有诸多不同之处，同时很多药物缺乏儿童应用安全性相关数据，因此儿童药物性肝损伤有特殊性。
一、流行病学
儿童药物性肝病在临床上相对成人较为少见，世界卫生组织Vigibase数据库数据显示，儿童DILI占所有DILI的10%以下，中国大陆近期一个多中心研究报道了25,例DILI，其中18岁以下DILI占总数的4.29%。原因可能有以下几方面：①儿童服用有肝*性的药物（如心血管、降压药、抗抑郁药等）等的情况较少；②少见饮酒和吸烟因素；③可能由于上报数据不全，导致儿童DILI的发病率数据不精准。随着认识提高，儿童药物性肝损害发生率有升高趋势。解放*第五医学中心青少年肝病科-年收治的例非肝炎病*所致儿童肝病中，由DILI引起的占10.53%，到-年DILI比例达到31%（/）。年龄分布上，在Vigibase数据库的例儿童DILI中，3岁、3～11岁和12～17岁患儿分别占20.62%、29.75%和49.63%。性别无显著性差异。
可引起儿童DILI的常见药物有解热镇痛药（扑热息痛）、抗癫痫药物（如丙戊酸、卡马西平)、抗微生物药（如米诺环素、头孢曲松、红霉素、齐多夫定、伏立康唑）、免疫抑制剂（如巴利昔单抗、环孢素、甲氨蝶呤等）、抗注意力缺陷多动障碍药（阿托莫西汀）及抗精神病药（奥氮平）等。国内的研究中，引起儿童DILI的药物前3位是抗生素、中草药和解热镇痛药，与儿童多发感染性疾病、血液、肿瘤系统疾病有关。值得注意的是，中草药所致DILI逐渐增多，如何首乌、雷公藤、土三七等草药可致肝损害，还有些成分不明中成药导致DILI的报道。
儿童药物*性中一个经常被忽视的因素是环境*物暴露。成长中的儿童会探索他们生活的环境，特别容易受到环境中潜在未知风险的影响。一个很典型的例子是幼儿的口-手途径。一个孩子可能会从地板上捡起一个玩具，玩具和地板最近被家用杀虫剂处理过。孩子的手上接触杀虫剂，然后又被无意中送到嘴里。假设摄入了足够数量的杀虫剂或其他化学物质，可能会与一种伴随服用的药物相互作用，从而产生DILI。青少年时期的易感因素可能是私下尝试酒精和非法药物，导致肝损伤或者药物相互作用，从而导致DILI。
二、儿童药物代谢特征
儿童不同发育阶段的生理变化，会影响药物的吸收、分布、代谢、消除。儿童并不是成人缩小版，某些药物需要根据发育阶段谨慎推算使用方式和剂量。
1.吸收：大多数药物在新生儿和婴儿中的吸收速度较慢，并随年龄增长而加快。例如，新生儿出生时胃肠道对苯巴比妥的吸收率较低，但此后可增长多达10倍；而药物经皮肤吸收率远大于成人，因此经皮肤使用类固醇类药物时应十分谨慎。
2.分布：与成人相比，儿童体内含水量和体表面积对质量指数较高，体内脂肪和血浆蛋白结合药物的能力较低。新生儿由于血清蛋白含量低，未结合的游离药物浓度高，易蓄积导致DILI等不良反应。酸性药物和碱性药物的蛋白结合率分别至1岁时和3～4岁时才能达到成人水平。
3.代谢：药物在肝脏内代谢、转化可分三相反应：Ⅰ相（活化）、Ⅱ相（解*）和Ⅲ相（排泌）。Ⅰ相反应为氧化还原水解，使脂溶性物质变成水溶性物质，需要细胞色素P（cytochromeP，CYP）参与。CYP依据基因多态性可分为“快代谢型”和“慢代谢型”。慢代谢型者可能出现服用某些药物时血药浓度增加，表现出对这些药物耐受性差。Ⅱ相反应为结合反应，是将Ⅰ相反应的产物在UDP-葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽s-转移酶等催化下，与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基等结合，使药物活性降低或灭活，并使极性增加，易于从尿液或胆汁的形式排出，达到解*的目的。Ⅱ相酶也有多态性、可被诱导，慢速型可以引起药物*物的蓄积。Ⅰ相和Ⅱ相反应之间的平衡至关重要。Ⅰ相反应的产物可能是一种“有*的”活性代谢产物，Ⅱ相反应通常使这些化学物质在损害肝细胞之前失活。Ⅲ相反应是经历前两相反应的药物及其代谢产物通过主动耗能的方式排入胆道的过程。在这一过程中发挥作用的物质主要有肝细胞膜上的转运体，如多药耐药蛋白和多药耐药相关蛋白等。
肝脏内这三相反应的酶和蛋白在随生长发育而变化。Ⅰ相反应中的CYP的发育表达有3种模式：①在胎儿肝脏中表达，随着年龄增长逐渐下降（如细胞色素P酶3A7亚型，即CYP3A7），②在新生儿早期（如CYP2D6和CYP2E1）开始表达，③在新生儿发育后期（如CYP1A2和CYP3A4）开始表达。新生儿特别是早产儿肝脏的CYP3A4活性远低于成年人，导致对抗生素、抗真菌药、抗病*药、免疫调节剂、激素等药物在肝脏的代谢和清除率降低，易药物蓄积导致DILI。但儿童某些CYP活性低可能是有益的，例如新生儿CYP2D6活性仅相当于成人的3%～5%，因而摄入对乙酰氨基酚时转化生成的肝*性代谢产物N-乙酰-P-苯唑醌较少，对乙酰氨基酚相关的DILI及肝衰竭发生率较成人低。在儿童时期，肝脏在清除许多药物方面，比成年人更快，比如茶碱、苯巴比妥、苯妥英和咖啡因。到了青春期，肝药物代谢的模式基本同成人。Ⅱ相反应中，也显示出随发育进展而变化。葡萄糖醛酸转移酶通常在出生后短时间内缺乏，不仅可影响胆红素偶联造成生理性*疸，还可使氯霉素在肝脏内代谢障碍，可引起灰婴综合征。在幼儿，对乙酰氨基酚的代谢时磺化作用往往比葡萄糖醛酸作用更占优势，也是幼儿能更好地耐受对乙酰氨基酚的原因之一。III相转运蛋白、影响药物生物利用度的肠道菌群活性、肠道药物代谢酶也都随生长发育出现差异，具体尚无精确数据。
4.清除：清除率是肝脏代谢、胆汁排泄、肾脏排泄等多种因素共同作用的结果。儿童在1岁以内，药物的总清除量低，在2至10岁之间增加并达到最大值，随后随年龄下降，与肝脏发育水平相匹配。肾脏排泄方面儿童的肾小球和肾小管数量、功能等均低于成人，药物排泄能力低，易导致药物在体内蓄积引起包括肝脏和肾脏在内的脏器损害。
三、发病机制和病理
药物肝*性发病机制通常可概括为直接肝*性和特异质性肝*性。
1.直接肝*性：指摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型DILI；损伤机制：①有*代谢物与细胞内蛋白或细胞膜结合，影响细胞完整性，引起肝细胞死亡。②*物与细胞蛋白结合并改变其结构，产生新抗原引发免疫反应。③*物损伤胆管膜内蛋白，影响糖蛋白、胆盐排泄泵及其他胆管转运蛋白的功能，干扰胆汁的生成，从而导致胆汁淤积。④有*代谢物与细胞DNA结合，最终可能导致突变或致癌物等，在胎儿组织中导致畸形发生。
2.特异质性肝*性：引起特异质性药物性肝损伤（IDILI），特征是不可预测，不呈剂量依赖性，个体差异大，是近年的研究热点。不同个体的药物代谢酶系的基因多态性如CYP、跨膜转运蛋白（ATP结合盒B11等），HLA基因多态性决定了个体对某些药物是否发生特异质性肝*性，是否较易产生适应性免疫应答，对DILI有更高易感性。发生肝损伤的共同机制有包括肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡。肝细胞线粒体受损和氧化应激、内质网应激反应（ERSR）、活化多种死亡信号通路促进细胞凋亡、坏死和自噬，最后发生适应性免疫攻击。适应性免疫应答不仅可以介导IDILI，还可能引起肝外免疫损伤，产生发热和皮疹等全身性表现。
值得一提的是，随着新生儿、重症抢救水平的提高，新特药使用机会增多，儿童发生特异性DILI的比例提升。固有型DILI一般有临床前期数据，与药物使用剂量、时间相关，临床用药过程中有预警且相对容易识别控制。但特异性DILI与个体遗传特质相关，表现多样，不易控制。个别患者暴发性进展，即使停药后也可能出现急性肝衰竭进展，需要肝移植。
儿童药物性肝损伤病理表现与成人相似，以肝细胞损伤型多见。肝细胞区域性坏死常位于肝小叶腺泡3区，因为3区肝细胞CYP浓度最高，提示为*性代谢物导致。细胞*性也可干扰特定的代谢，如蛋白质、脂质合成或能量产生，导致肝细胞内脂肪或其他物质的积累，如四环素肝*性可见脂肪肝。当肝细胞损伤足够严重时，会出现不同程度的胆汁淤积。细胞*性损伤还可以出现于肝内各种细胞，如胆管细胞（如氯丙帕胺）、肝星状细胞（维生素A*性）或内皮细胞(如某些药茶中的吡咯利嗪生物碱中*)，导致胆汁淤积、纤维化和血管病变，造成肝硬化、静脉阻塞疾病（VOD）等更广泛的后果。最后，肝*性还可能导致肿瘤。表20-1展示了药物性肝损害的病理变化及可能对应的相应药物。
表20-1药物或环境*性肝*性的临床和病理表现范围
四、临床分型和表现
药物引起的肝*性可按临床肝损伤特点（肝细胞性、胆汁淤积或肝胆混合型、肝血管损伤型），有或没有相关的全身综合征（药物过敏综合征，AIH样）和时间进程（急性、亚急性或慢性）来描述。
1.按临床肝损伤特征分四型。①肝细胞损伤型：肝炎样表现，疲劳、厌食症、恶心或呕吐等非特异性症状或无症状，血清转氨酶升高。②胆汁淤积型：临床表现为*疸、瘙痒、碱性磷酸酶明显升高、转氨酶轻度升高。③肝炎和胆汁淤积混合型：由于肝细胞和胆管上皮细胞的损伤，或肝细胞胆管侧膜的损伤，兼有前两者特点，如氯丙嗪和红霉素引起的肝*性特征。④肝血管损伤型DILI儿童相对少见，多与化疗药相关，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD），还可见特发性门静脉高压症（IPH）、肝脏结节性再生性增生（NRH）等。
2.DILI相关特定综合征可以有二种。①药物高敏综合征（Drughypersensitivitysyndrome,DHS）：包括发热、各种器官系统的炎症（肝炎、麻疹样皮疹或Steven-Johnson综合征、肾功能障碍或心肌炎）、淋巴结病、嗜酸性粒细胞增多症和非典型淋巴细胞增多症。皮肤科也将DHS称为DRESS（Drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms），即“药物皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状”，这是机体对*性代谢物产生免疫过敏的结果。某些病*合并感染也可能是“药物过敏综合征”的诱因，常见儿童呼吸道感染后用药引发DHS，就是患儿感染状态时对药物敏感性增高、发生肝损害阈值降低的结果。②自身免疫性肝炎（AutoimmuneHepatitis,AIH）样综合征：包括亚急性或慢性活动性肝炎、疲劳、厌食、肝外表现（狼疮样皮疹、关节炎）、血清IgG升高以及非特异性自身抗体如抗核抗体阳性。与AIH样肝*性相关的药物包括氧化非尼沙汀和a-甲基多巴（均已废弃）、呋喃妥因和米诺环素。药物引起的肝*性与某些抗肝肾微粒体抗体(抗LKM)相关联。有报道称一般具有超敏特征的儿童DILI病例会显示出更好的临床结局。
3.按进程可分三类。①急性肝损伤：在相对较短的时间内发生，并导致没有任何组织学特征的病变。②亚急性肝损伤：病变发生在数周到数月，表现为纤维化和可能的再生，如结节再生增生。③慢性肝损伤：病程半年以上，病变包括纤维化或肝硬化、小胆管缺乏、血管改变和肿瘤。
五、诊断
儿童DILI尚缺乏独立的诊断标准。目前儿童DILI的研究多套用成人RUCAM标准诊断，这是迄今适用范围最广、准确率最高的评分表，受到多国药物性肝损害临床指南的推荐。但由于生理、病理特点及疾病谱特殊性等因素的影响，RUCAM用于儿童DILI的诊断不够准确。例如儿童处于骨骼生长发育旺盛期，血清中的ALP高，ALP比（ALP/ALP正常值上限）不宜用来评估淤胆。又如，儿童疾病谱与成人有很大的差别，非嗜肝病*感染、遗传代谢肝病和胆道疾病是儿童肝损伤常见的原因，需要特殊检查以排除或确定为伴发药物性肝损害。药物再次应用具有潜在的风险，也存一定误差，不宜在儿科实践中应用。体外的再次应用试验有时可能有所帮助，但有一定风险，不宜常规开展。
儿童DILI的一般诊断思路是：①3个月内有明确的用药史。需注意有些被认为“安全”的药物，如中草药制剂、保健品等，还有接触环境或工业*素的机会，包括家庭杀虫剂或孩子误服长辈的药物的可能性。②有肝损伤的临床症状和肝脏生化指标异常。有些可能伴有DRESS等免疫过敏表现。③药物与肝损伤之间有时序特征和关联性，再暴露试验阳性。④除外其他可能导致肝损伤的病因，如病*性肝炎、脂肪肝、代谢性肝病等，这是诊断儿童DILI必要的步骤，也是难点。有时也有在原发肝病的基础上合并发生DILI的情况，需要综合判断。⑤参考RUCAM等DILI诊断标准进行评分，必要时可进行肝脏穿刺活检。肝脏活检通常包含丰富信息，有时可以决定性地鉴别AIH。但DILI病理损害谱广，缺乏特异性。有学者提出了DILI病理评分系统，将药物性肝损害的特征性病理变化赋分：肝细胞脂肪变性3（大泡性1，小泡性2），肝细胞性胆汁淤积1，凋亡小体1，嗜伊红白细胞浸润2，总计7分，另有上皮性肉芽肿附加1，坏死区铁沉着附加1。根据DILI-PSS得分高低进行可能性评判，具有一定参考价值。
近年报道多种新的DILI相关血清标志物，如细胞角蛋白18片段（CK-18Fr）高迁移率族B1蛋白（HMGB1）等，HLA、药物代谢酶和药物转运蛋白等的基因多态性检测也有助于识别DILI。但上述标志物对DILI诊断均缺乏特异性，临床应用价值尚需广泛验证。目前发现吡咯-蛋白加合物是诊断土三七引起SOS/VOD的重要生物标志物，扑热息痛（APAP）-蛋白加合物是诊断APAP-DILI的特异性生物标志物。
六、治疗
儿童DILI的治疗原则是：①停止使用可能导致肝损伤的药物，应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；②根据肝损伤的程度予以相应药物保肝或其他治疗措施；③肝移植。
停止肝损伤药物是处理DILI的优先选项，停药原则可以参考美国FDA临床药物试验的标准，但仍需根据临床情况，有时需要充分权衡基础病情并考虑药物可能产生适应。
关于保肝对症治疗：①护肝药物的选择：甘草酸类制剂、细胞膜稳定剂和抗氧化剂可考虑优先使用。可根据患儿病情，选择恰当的"护肝、降酶、退*"等药物。需要注意的是“护肝”药物不宜超过2种，以防加重肝脏的代谢负担或药物之间相互作用产生肝*性中间产物。②某些肝*素，如对乙酰氨基酚，可使用特定的解*剂N乙酰半胱氨酸治疗。③糖皮质激素的使用：某些特殊DILI，如严重淤胆性肝炎、AIH样、DRESS综合症等，可考虑使用糖皮质激素，强的松龙1～2mg/kg/日起始，根据病情调整，一般在3～6个月内减停。如果停药后再次出现无诱因肝功波动，应警惕药物诱导AIH。④血浆置换和血液滤过可缓解临床症状，延缓进展，但难以改变临床结局。
对于某些DILI迅速进展为肝衰竭的，最有效的治疗为及时行肝移植。
七、展望
对于新药研制而言，基因组学和生物信息学技术也可以在儿童药物开发之初发现原发性肝*性，避免儿童固有肝*性药物的出现，因此，固有型DILI会越来越少。特异质DILI由于其不可预测性和严重性，将是儿童DILI未来研究的重点。*物基因组学和代谢组学的各种新方法可以更好地描述特定药物在儿童的肝*性及其与免疫关系的各种组学图谱，未来也许能够做到不仅避免药物引起的特异质肝损伤，还能根据预测疗效甄选药物，实现真正的“个性化医疗”。
本章编辑：张敏
主编简介
张敏
医学博士，副主任医师，北京大学医学部副教授，硕士导师，医院第五医学中心（原三〇二医院）青少年肝病诊疗与研究中心主任。年美国罗格斯大学访问学习1年。从事青少年乙、丙型病*性肝炎抗病*治疗、遗传代谢病和疑难肝病的诊治、肝衰竭的诊治及肝移植评估等临床工作以及病*性肝炎肝纤维化的基础和临床研究。任中华医学会肝病学分会遗传代谢性疾病学组委员，全*科学技术委员会神经内科分会专业委员会委员，北京医学会遗传病学分会委员，中华医学会北京感染病学分会第一届青年委员等。医院学会肝病分会肝纤维化学组、门脉高压学组、分子诊断学分会遗传代谢病学组委员。承担及参与国家重大专项、*队十二五、首都特色等各类课题10余项，发表论文百篇，主编、副主编专著4部，参编5部。获*队科技进步二等奖2项，三等奖2项。
朱世殊
主任医师，曾任医院第五医学中心（原解放*第三0二医院）青少年肝病中心主任。从事儿童肝病医教研30年，主要工作为儿童及青少年病*性肝炎抗病*治疗的基础与临床研究；不明原因肝病，尤其是儿童遗传代谢性肝病和晚期肝病的基础与临床研究；儿童及青少年肝病的精神、心理、生长发育及认知的评估与干预。完成相关研究课题十余项，共发表论著90余篇，在JOH发表论著2篇。曾获北京市科技进步奖二等奖一项，*队科技进步二等奖一项，*队医疗成果三等奖一项。目前任中华医学会感染病学分会儿童肝病与感染学组副组长；中华医学会儿科学分会儿童感染学组委员；中国医师协会新生儿科医师分会遗传性肝病专业委员会副主委；北京医学会儿科学分会小儿消化学组委员和北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组委员等。任《中国实用儿科杂志》等杂志编委。
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