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英国伦敦的国王学院提出的儿童ALF定义［9］为既往无已知慢性肝病的患者出现了肝脏细胞坏死，严重肝功能损害导致多系统功能障碍，伴或不伴有肝性脑病；儿童ALF研究组（pediatricacuteliverfailurestudygroup，PALFSG）随后修订了定义［7］，增加了临床及生化指标：（1）有急性肝损伤的生化证据，病史中没有已知的慢性肝脏疾病；（2）维生素K不能纠正的凝血功能异常；有肝性脑病且国际标准化比值（INR）≥1.5或凝血酶原时间（PT）≥15s，不伴有肝性脑病且INR≥2或PT≥20s。
2 ALF的血液净化治疗模式
小分子的水溶性*素（如氨、尿素等）和与蛋白结合的*素（如胆红素、胆汁酸、芳香族氨基酸等）在体内的蓄积是引起ALF病理生理功能紊乱原因。非生物型人工肝主要是通过物理或者机械的方法进行治疗，有多种血液净化模式如血液透析、血液滤过、血液灌流、血浆置换等，可部分替代肝细胞代谢解*功能，清除水溶性及与蛋白结合*素、稳定机体内环境，有利于肝细胞再生。血液净化治疗ALF的机制：（1）清除内源性*素，主要指清除各种代谢中间产物，如氨、胆红素、胆汁酸、短链脂肪酸、假性神经递质、酚、硫醇等。（2）清除细胞因子，包括肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-18和IL-10等与肝细胞损伤密切相关的炎性细胞因子。（3）清除外源性*素，主要指内*素。（4）稳定肝脏及全身血流动力学。随着血液净化治疗模式的逐渐发展，双重血浆分子吸附系统、分子吸附再循环系统、成分血浆分离吸附系统、高容量血液滤过、血浆透析滤过等也有被用于儿童ALF治疗的报道。2.1 血浆置换（plasmaexchange，PE） 是利用血浆分离器将血浆与血液中的有形成分分离，弃去血浆并补充新鲜冰冻血浆，可清除与蛋白结合的致病物质，如胆红素、芳香族氨基酸、假性神经递质、内*素等；治疗同时还能补充凝血因子、白蛋白等。医院的一项研究中对49例ALF患儿进行次血浆置换治疗，结果显示治疗后凝血功能明显改善，治疗过程中无出血事件发生，但对于神经系统并发症和肝脏再生能力没有影响［10］。由于血浆置换治疗主要清除与蛋白结合的*物，所以目前很少单独应用该方法进行治疗，多为与其他血液净化模式联合使用。另外血浆置换需要大量新鲜血浆补充，国内部分地区血浆紧缺，某种程度上限制了血浆置换治疗。
2.2 血液/血浆灌流（hemoperfusion/plasmaperfusion，HP/PP） HP是将血液引入装有固态吸附剂的灌流器中，PP则是利用血浆分离技术只对血浆进行吸附，吸附剂清除内源性或外源性*素，达到血液净化的目的。胆红素、酚、短链脂肪酸等可被吸附，文献［11］报道早期HP可以减少肝衰竭患者的脑水肿发生率。其缺点是不能有效吸附小分子*物如血氨等，因此多与其他血液净化模式组合应用，另外由于吸附剂是非特异性的，治疗的同时可能清除了肝细胞生长因子等有益成分。
2.3 血液透析（hemodialysis，HD） HD应用半透膜原理，借助膜两侧的浓度梯度进行*物清除，可有效清除水溶性小分子*素如尿素氮、肌酐、血氨等。与PE及HP/PP不同，HD对大分子*物清除效果差，也很少单独用于ALF的治疗。近些年高通量透析膜的发展，可以清除分子质量较大的物质如胆红素、胆汁酸、芳香族氨基酸等。
2.4 双重血浆分子吸附系统（doubleplasmamolecularadsorptionsystem，DPMAS） 其原理类似PP，利用血浆分离技术滤过血浆，再通过灌流器吸附。DPMAS治疗模式是采用中性大孔树脂（HA-Ⅱ）和离子交换树脂（BS）两种吸附剂联合进行血浆吸附治疗，其中HA-Ⅱ灌流器中的树脂是相对广谱性的吸附剂，具有大孔结构和极大的比表面积，依靠范德华力及骨架分子筛作用吸附中大分子*素，如炎性介质、TNF-α、IL-6等；BS胆红素吸附器内的树脂是针对胆红素的特异性吸附剂，依靠静电作用力及亲脂结合性特异性吸附胆红素、胆汁酸。成人研究提示DPMAS在改善凝血功能及临床症状方面与血浆置换疗效接近［12］，此模式优势是增强对炎性介质等物质的清除，与血浆置换相比不需额外血浆，规避了血制品过敏及血液传播疾病的风险，但目前研究多在国内，且儿童报道罕见，对儿童ALF治疗效果有待进一步观察。
2.5 分子吸附再循环系统（molecularadsorbentrecirculatingsystem，MARS） MARS是基于白蛋白透析（albumindialysis，AD）发展而来，由血液、白蛋白和透析液3个循环组成。白蛋白循环是通过管路将主透析器（中空纤维膜滤器）外腔、低流量透析器内腔、活性炭柱和阴离子树脂柱串联起来构成密闭回路。治疗时血液通过滤器膜内腔循环，膜外为白蛋白透析液，血液中的中、小分子水溶性*素可自由弥散到白蛋白透析液中；而白蛋白结合的亲脂性*素被膜外的透析液中的白蛋白空位竞争结合。白蛋白透析液中的水溶性*素流经低通量透析器被清除，而白蛋白结合*素在流经活性炭柱和阴离子树脂柱时被吸附清除。白蛋白透析液在线净化后重复下一个循环，直至吸附柱饱和。MARS可同时清除水溶性物质（如血氨、尿素、肌酐等）和蛋白结合的*素（如胆汁酸、胆红素等）。一项来自意大利的研究显示，MARS治疗儿童ALF的前后胆红素、血氨、肌酐及器官衰竭序贯评分（sequentialorganfailureassessment，SOFA）等方面改善明显［13］。虽然在成人中MARS治疗报道较多，但目前世界范围内缺少MARS治疗儿童ALF的大样本随机对照实验，因此儿童治疗的安全性、有效性有待进一步评估［14］。另外MARS的缺点是需要大量白蛋白、治疗价格相对高、时间长及需特定的机器和耗材等。
2.6 成分血浆分离吸附系统（prometheussystem） 该系统是HP和HD两个回路组成的治疗模式。prometheus是以血浆蛋白直接吸附和血液高通量透析为基础，使用的Albu-Flow滤器能透过白蛋白，而血细胞和大分子蛋白不能透过，通过与高亲和力的吸附材料吸附白蛋白结合*素，游离的白蛋白重新进入血液循环。prometheus与MARS相比较，对胆红素的清除效果较好，对胆汁酸、血氨和尿素的清除效果相近，对维持血流动力学方面不如MARS［15］。在一项儿童prometheus系统研究中显示，纳入研究共8例患儿，治疗过程中存活率为%［16］，4例接受了肝移植治疗，其中1例在出院后30d内死亡，第5例在治疗9个月后死于原发疾病，其余3例患儿完全康复。虽然该治疗模式在成人研究中显示出一定优势，但儿童中目前仍缺少大规模研究报道。
2.7 血浆滤过透析（plasmadiafiltration，PDF） PDF是运用（continuoushemodiafiltration，CHDF）后稀释模式，将滤器更改为血浆成分分离器。在滤过透析溶质的对流弥散过程中，会有大量血白蛋白滤出，即清除了白蛋白结合*素。丢失的血浆白蛋白部分用新鲜冰冻血浆或白蛋白可于后稀释中补充，其实质就是PE和HDF的融合。PDF使用的血浆成分分离器的孔径介于透析器和普通血浆分离器之间，允许水溶性的中小分子溶质及白蛋白（以及与白蛋白结合的*素）通过，分子质量更大的免疫球蛋白、纤维蛋白原及大部分凝血因子无法通过。年Mori等［17］首次报告了PDF治疗ALF。年日本进行了一项PDF前瞻性的多中心研究［18］，21例肝衰竭患者共进行次PDF治疗，结果显示总胆红素和IL-18治疗后水平显著降低，并报道了患者28d存活率为70%。与PE相比较PDF节省了大量血浆；与无血浆相关的治疗模式相比PDF可以保留更多的凝血因子，包括从经济学角度来看，PDF似乎是治疗ALF和清除水溶性和白蛋白结合*素有用的血液净化疗法之一。
2.8 连续性血液净化（continuousbloodpurification，CBP） 指连续、缓慢清除血液中水和溶质分子、对脏器功能起支持作用的治疗方式总称，通过对流、弥散及吸附作用清除外源性及内源性*物。其适应证包括各种重型肝炎伴有肝肾综合征、肝性脑病等多脏器衰竭及水、电解质紊乱、酸碱平衡紊乱等。其中连续性静静脉血液透析滤过（CVVHDF）和高容量血液滤过（HVHF）是较常用的治疗ALF的模式。意大利的一个PICU针对住院的9例诊断ALF并伴有脑病的患儿进行CVVHDF治疗［19］，开始净化治疗的时间从几个小时到3d不等，最终5例患儿接受了肝移植，所有患儿出院时脑病状态均明显改善。
2.9 组合式血液净化 是基于不同血液净化原理和优缺点，对PE、HP、HD、CBP等模式进行组合，交替进行，充分清除水溶性、脂溶性及不同分子量的*性物质，达到“*物清除最大化”。美医院根据血氨水平、出血倾向和肝性脑病等临床表现选择高通量连续血液净化（CRRT）和MARS等模式组合，研究结果15例肝衰竭儿童，2例自发恢复，4例在移植前死亡，9例成功移植；原位肝移植的90d生存期为%，出院总生存率为73%［20］。笔者单位于年报告PE联合CVVHDF治疗39例ALF患儿，结果显示此组合方式可改善临床症状及生化指标，安全性较好，治疗过程未出现严重不良反应［21］。
3 血液净化的适应证
ALF时的病理生理紊乱包括代谢障碍引起内源性和外源性*素引起的肝性脑病和*疸；凝血因子合成减少引起的严重凝血功能障碍。至今没有统一的血液净化治疗儿童ALF的指南发表，参考美医院血液净化治疗ALF经验（见表1）列出适应证［20］：（1）3级或4级肝性脑病（与血氨水平无关）；（2）氨水平为μmol/L（应用常规药物治疗仍在上升）；（3）难治性凝血障碍［需要超过30mL/（kg·d）的血浆制品］；（4）临床出血现象，与INR水平无关。（5）另外ALF进展过程中可能出现高胆红素血症、严重电解质紊乱（高钾血症和高磷血症）、呼吸或循环系统的液体过负荷状态、液体超负荷导致的血液制品不能使用、相对少尿或症状性尿*症、难治性代谢性酸中*和乳酸性酸中*、多脏器功能障碍等。3.1 肝性脑病（hepaticencephalopathy，HE） HE时体内神经*素的增多是脑病的原因之一，虽然HE不是儿童ALF诊断必备条件，但儿童一旦发生3到4级的HE则病死率增高［22］。血氨是HE发病机制的核心，高氨血症的峰值水平、上升速度以及持续时间与脑水肿和颅内高压的发生有关。血氨水平＞μmol/L预测严重HE发病的准确率为70%，而血氨水平＞μmol/L与脑水肿和颅内高压的发生有关［23］。HE治疗时需兼顾血氨等神经*素的清除，可单独或组合使用上述模式对水溶性和白蛋白结合*素进行清除。
治疗的主要目标：（1）紧急降低血氨水平；（2）避免血氨水平的反复快速波动；（3）避免潜在的脑病和脑损伤的因素（电解质和酸碱平衡）。因此，对于患有肝性脑病、高氨血症、循环系统不稳定的儿童适合应用CBP治疗。常规CRRT一般为25～35mL/（kg·h），可增加到80～90mL/（kg·h），称为高容量血液滤过（HVHF）。尽管没有确凿的随机试验证据，一项年的法国单中心研究表明，HVHF较常规剂量CRRT对血流动力学、肾功能、脑病程度和48h内移植存活率有更有益的影响［24］。血流动力学和神经系统的益处可能是由于高剂量的CRRT去除了细胞因子，如TNF-α和IL-1β等，这些细胞因子常是加重循环衰竭和HE的因素。3.2 凝血功能障碍 多数凝血因子在肝脏合成，PE能补充大量凝血因子，纠正凝血功能障碍，同时可以清除假性神经递质和胆红素等蛋白结合*素。
血液净化用于ALF治疗以来，功能全面、清除*素更佳的治疗模式愈来愈多，但多数治疗模式仍以替代肝脏的解*功能为主，血液净化治疗可改善临床症状、生化指标，作为等待肝移植或肝功能恢复的“桥接”治疗，但在改善ALF患者生存率的循证依据仍然不充分。在儿童ALF治疗中目前缺少大样本的随机对照研究，对于血液净化治疗的介入时机等仍需进一步研究。儿童ALF需临床医生结合肝衰竭的病理生理学、不同个体代谢紊乱和脏器衰竭的特征，合理选择血液净化的治疗模式。参考文献(略)
（-10-12收稿）
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