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《大牛文献解读》
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《一篇Gastroenterology文章剖析炎性配体通路与NASH的研究套路》
1本期文献中文题目：抑制白介素11信号减少肝细胞死亡和小鼠非酒精性脂肪性肝炎模型中的肝纤维化、炎症和脂肪变性发表期刊：Gastroenterology（IF=14.）作者单位：新加坡国立大学医学院2文章技术路线（1）非酒精性脂肪肝疾病的全球患病率约为25%,NASH的特征是脂肪变性导致的炎症,肝细胞死亡,肝硬化等最终导致肝衰竭。（2）肝星状细胞(HSC)在NASH的发病机理中起着关键作用，推动了许多NASH的主要病理,即肝纤维化和肝硬化，以及实质性功能障碍（1）许多因素与HSC的激活和转化有关，包括典型的纤维化因子转化生长因子一B1(TGFβ1)，肿瘤坏死因子，血小板衍生生长因子(PDGF)以及趋化因子等。（2）白介素11(IL11)在心血管疾病和肺纤维化发挥了关键性的作用，但其在对肝脏中的了解却非常有限。主要从5个部分剖析炎性配体通路文章研究套路：3主要结果解读1、验证IL-11是否能够诱导HSC活化和肝纤维化结果发现，在体外实验中，IL-11和其他相关因子均可以使HSCs活化，使ACTA2(a-SMA)表达升高。在Cola1-GFP报告小鼠体内注射rm]IL-11可以促进HSC向成纤维细胞的体内转化，持续给与rmlIL-11可以使肝脏胶原含量增加，促进促纤维和促炎基因表达及升高ALT的血清含量。2、探究敲除IL11ra1是否减轻NASH、高血脂症和高血糖症WB结果表明，在HFMCD和WDF饮食模型中，IL11受体敲除鼠体内p-ERK表达降低，染色结果表明肝脏纤维化状况改善，空腹血糖及血脂降低。3、验证中和抗体Anti-IL11/Anti-IL11RA是否可以抑制HSC的活化和减轻NASH结果显示，中和抗体X和X可以抑制肝星形细胞的活化，并且IL-11作为HSCs活化的下游，使得其他致病因子需要依赖于IL-11才能完成完整的信号传导，从而促进ACTA2或胶原的表达。WB结果显示，喂食MCD后，NASH模型中IL-11和p-ERK表达水平显著升高，给予中和抗体X后，p-ERK表达水平显著下降。马松染色结果表明中和抗体X可以显著改善肝脏胶原纤维形成情兄。4、探究代谢和Anti-IL11RA是否对肝纤维化有影响代谢干预实验结果表明，去除代谢刺激后，中和抗体可以显著降低肝脏羟脯氨酸的含量，并可以迅速上调Mmp2和Timp1的表达，促进基质重构。此外中和抗体可以拯救在TGFB1等因子的刺激下HSCS的活化。5、验证靶向IL-11是否能逆转早期NASH和对肝脏免疫细胞的影响在HFMCD饮食诱导的早期炎症模型中，靶向IL-11可以显著逆转脂肪性肝炎，脂肪空泡和纤维结构消失，脂质沉积与对照组无显著差异。qRT-PCR结果表明，中和抗体恢复了正常肝脏基因的表达，并且可以显著抑制肝脏居留巨噬细胞和浸润单核细胞的活化。4研究套路提取5课题思路总结与延伸1、课题思路总结（1）本文阐述了以肝星型细胞为核心的NASH炎症反应过程；（2）当脂肪变性导致的炎症发生，肝脏中的免疫细胞和肝细胞分泌大量的IL-11。同时，在IL-11等促炎因子的刺激下，HSCs被激活,均形成了一个自分泌环路，加剧了HSCs向成纤维细胞的转化，促进肝纤维化的形成；（3）IL-11中和抗体以3个方面减轻NASH：①抑制HSC的活化；②减轻重定脂肪变性和肝纤维化；③逆转早期脂肪性肝炎。2、课题思路延伸本期福利
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