经导管动脉栓塞术治疗保守治疗无效的轻到中度膝骨关节炎的中期临床结果以及MR影像变化
摘要
目的：评估经导管动脉栓塞术治疗保守治疗无效的轻到中度膝骨关节炎(OA)的安全性和有效性。
材料和方法：这是一项前瞻性研究。年7月到年3月期间有72位患者（95个膝关节）接受了经导管动脉栓塞术。全部患者的OA为Kellgren–Lawrence(KL)分级1-3级，伴有持续性中到重度疼痛且保守治疗无效。术后1、4、6个月对临床结果进行评估，然后每6个月评估一次，最长随访4年。35个膝关节在基线和栓塞术后2年评估了全器官磁共振成像评分（WORMS）。
结果：在所有病例中均找到了异常的新生血管。没有和手术相关的主要不良事件。西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）平均疼痛评分在治疗后1、4、6、12和24个月较基线显著降低(12.1vs6.2,4.4,3.7,3.0,和2.6;全部P.)。栓塞术后6个月和3年的累积临床成功率分别为86.3%(95%CI,78%–92%)和79.8%(95%CI,69%–87%)。35个膝关节在栓塞术后2年的WORMS评分显示，相比于基线滑膜炎得到明显的改善(P=.6)，没有骨坏死或者其他提示退行性变进展的证据。
结论：经导管动脉栓塞术治疗保守治疗无效的轻到中度膝骨关节炎可以显著缓解疼痛和改善临床功能。
骨关节炎（OA）是最常见的退行性关节疾病，是造成老年人慢性疼痛和身体残疾的首要原因。据估计，症状性膝骨关节炎的发生率在男性为40%，女性为47%。
疼痛是OA最典型的症状，也是促使患者就医的主要原因，会导致功能受限并降低生活质量。治疗的主要目标就是缓解疼痛，包括非药物性治疗、药物治疗和手术。关节置换术可以成功地治疗严重的晚期膝骨关节炎，但轻到中度且保守治疗无效的膝骨关节炎，治疗往往比较棘手。
几十年来，OA一直被认为是一种退行性疾病，但现在，普遍认为它是滑膜关节的一种低度炎症性疾病和生物力学全器官疾病。新生血管被认为是导致炎症发生和维持的罪魁祸首。新生的血管网为炎症细胞到达滑膜和其他关节组织提供了通路，并促进了其他血管的额外增生和炎症，导致骨和软骨的破坏。而且，OA的研究还显示，新生血管可能会促进伴行的无髓鞘感觉神经纤维的生长，从而导致慢性疼痛。
材料和方法
这是一个前瞻性、单中心、单臂研究，有72位患者入组，95个膝关节为轻到中度膝骨关节炎，保守治疗无效。患者的基线特征见Table1。
入组标准：有膝关节疼痛，常规负重位X线片评估Kellgren–Lawrence(KL)1-3级，膝关节周围局部压痛，患者年龄40-80岁，3个月以上保守治疗（包括口服NSAIDs、口服阿片类药物、理疗、拉伸、肌肉力量训练或者关节腔内注射透明质酸钠）无效，持续性中到重度膝关节疼痛（VAS评分50mm）。所有患者术前行MR检查，有骨坏死的被排除。其他排除标准包括局部感染、恶性肿瘤、严重动脉硬化、风湿性关节炎以及既往膝关节手术史。
手术
所有病例均在术前评估局部压痛的分布（提示炎症的存在），并细分为8个区域（图1），以确定需要治疗的关键动脉。所有病例均在超声引导下行同侧股动脉顺行穿刺，并插入3F血管鞘。静脉内给予IU肝素后，将3F造影导管(JudkinsRight2.5)插入腘动脉。手推3-5ml造影剂行DSA。然后分别超选各分支动脉，以1ml/s的速度手推3ml造影剂行选择性动脉造影。异常血管表现为动脉期肿瘤染色样增强，常伴有早期静脉引流。找到异常血管后，注射栓塞材料。导管头置于靶血管开口处，或者使用1.7F微导管进一步超选到达动脉远端，避开非异常血管分支。在65名患者的88个膝关节中，我们使用亚胺培南西司他丁钠（泰能）作为栓塞材料。禁忌使用泰能（即抗生素过敏史或正在使用丙戊酸治疗）的患者则使用75umEmbozene微球进行栓塞（n=7）。泰能是一种晶体复合物，轻度溶于水后可形成小直径的颗粒，悬浮于造影剂时具有栓塞效果。因此，用注射器将0.5g泰能和5-10ml碘造影剂来回抽吸10秒钟，制备成悬浮液，每次推注0.2ml。以相似方式推注75umEmbozene微球：用2ml造影剂稀释0.2mlEmbozene溶液，每次推注0.2ml。栓塞终点为异常血管血流停滞或减慢（见图2）。推注栓塞材料数分钟后，我们会询问患者的疼痛水平以确定局部压痛有减轻。造影确认异常血管减少以及触诊确认局部压痛减轻后，拔除导管，手动压迫止血。患者于当日出院。
图1.膝关节供血动脉分布图
图2.69岁患者栓塞前后血管造影。a)栓塞前膝降动脉造影显示内髁（MC）附近异常新生血管（箭头）。b）栓塞后造影显示异常血管消失。
术后建议患者轻体力活动2周，并且允许继续之前的保守治疗。如果首次手术之后6个月内疼痛持续或复发，可以考虑行第二次经导管动脉栓塞术。结果测量
技术成功定义为至少对一支膝关节供血动脉进行了选择性插管和栓塞。在术后1、4、6个月，然后每6个月一次最长4年的时间里，应用WOMAC疼痛评分、WOMAC总体评分和VAS疼痛评分对所有患者进行临床评估。WOMAC评分越高，说明疼痛、关节僵直和功能受限越严重。临床成功定义为首次经导管动脉栓塞术6个月后的疼痛有缓解（WOMAC疼痛评分较基线下降50%）。前述标准未达到则定义为临床失败。随访期间疼痛复发，超过最初WOMAC疼痛评分的50%并且持续超过2个月也考虑为临床失败。
29名患者（35个膝关节）在治疗前和栓塞后2年进行了MR影像评估。使用全器官核磁成像(WORMS)系统进行影像分析。
根据介入放射学会分级系统对不良事件进行报告。
结果
年6月到年三月，对72名患者的95个膝关节实施了经导管动脉栓塞术。每个膝关节平均发现3.2支动脉发出异常血管，包括：髌上动脉（n=32），膝降动脉（n=84），膝上外侧动脉（n=52），膝内侧动脉（n=30），膝上内侧动脉（n=26），膝下内侧动脉（n=74），膝下外侧动脉（n=75），以及胫前动脉返支（n=18）。所有患者的栓塞取得技术成功。治疗单侧膝关节的栓塞材料平均用量为：泰能0.31g（范围0.1-0.6g），Embozene0.12ml（范围0.07-0.2ml）。在推注造影剂或栓塞材料期间，患者会报告在平时有症状的部位出现疼痛、瘙痒或者灼热感。该现象对于术中确认罪犯动脉很有帮助。13个膝关节（KL1/2级,n=8;KL3级,n=5）在首次栓塞术后平均4个月（范围2-5个月）需要行第二次经导管动脉栓塞术，以解决疼痛缓解不明显（n=7）或者疼痛短期复发（n=6）。4名患者失访，这些病例被分类为临床失败。
平均WOMAC疼痛评分较基线的12.1±2.3显著降低到首次栓塞术后1个月的6.2±4.0，4个月的4.4±3.5，6个月的3.7±1.8，12个月的3.0±3.1，以及24个月的2.6±3.4（全部P.）。随访6个月的意向治疗的临床成功率为86.3%(95%CI,78%–92%)。平均WOMAC总体评分也较基线的43±8.3显著降低到术后1、4、6、12和24个月的24±14,14.8±11,11.2±10,8.2±8.5,和6.2±6.4（全部P.）。平均VAS评分较基线的72±16显著降低到术后1、4、6、12和24个月的38±23,29±22,19±21,13±21,和14±17（全部P.）。使用泰能和Embozene治疗的患者在栓塞术后6个月的临床成功率没有明显差异(分别为86.4%和85.7%，P=1.)。栓塞术后患者口服药物的剂量减少，接受其他治疗的频次降低（Table2）。
在延长随访期间（栓塞术后6个月），有4名患者的4个膝关节出现了症状复发，且符合临床失败的标准。首次栓塞术后2年的累积临床成功率Kaplan–Meier估计值：KL1/2级的OA为85.2%(95%CI,72%–92%)，KL3级的OA为69.8%(95%CI,49%–84%)（图3）。
图3.栓塞术后累积临床成功率Kaplan–Meier估计值
MR影像评估
栓塞术后2年对29名患者的35个膝关节进行了MR影像检查。未发现有骨髓坏死、侵袭性软骨损失、肌腱或韧带破裂、或者肌肉萎缩。基线和术后2年的WORMS评分没有显著差异（Table3）。最终随访时，WORMS评分中的滑膜炎一项较基线有明显改善(P=.6)。
不良事件
在任一个患者分组（泰能或Embozene）中，均未发生手术相关的主要不良事件。随访期间未出现栓塞区域的组织坏死、皮肤溃疡或者外周感觉异常。12名患者发生了穿刺部位的中度皮下出血，在1周内好转。7名接受Embozene治疗的患者中，4名出现了一过性膝部皮肤变色，均在1个月内自发缓解。
讨论
本研究证实，在长达4年的随访中，经导管动脉栓塞术改善了疼痛症状和膝关节功能。没有严重不良事件，仅有轻微并发症。术后2年的MR影像评估显示滑膜炎明显改善，没有骨坏死或其他缺血性并发症。
既往的研究认为，软骨病变、骨髓病变以及半月板损伤与膝骨关节炎的症状相关。与之相反，一项膝关节MR影像方面的研究认为这些病变更多是非特异性的，而滑膜和关节周围软组织的某些MR表现与疼痛症状相关。
本研究中，异常的新生血管见于所有患者的血管造影中；这些血管主要位于关节周围软组织（滑膜、髌下脂肪垫、骨膜和关节囊）中，并且常常位于有压痛的部位，这些发现提示轻到中度膝骨关节炎中的血管改变是十分常见的，而且OA的疼痛和局部压痛可能与异常新生血管形成有关。2年随访的MR影像评估显示出滑膜炎评分的改善，这支持了以下假设：异常新生血管形成是炎症（及其造成的疼痛）的一个重要因素，而经导管动脉栓塞术通过堵塞这些异常血管而减轻炎症。
本研究中，退行性变更严重（KL3级）的患者相较于那些轻度（KL1/2级）的患者，其栓塞术后6个月的临床成功率较低。两组中均有小部分患者在初步临床成功之后发生了疼痛复发。膝骨关节炎是一种年龄相关性疾病，不会自发痊愈；因此可以预计到结构改变和相关炎症的持续进展以及疼痛复发，尤其是退行性变严重的患者。所以，尽管栓塞不能彻底治愈膝骨关节炎或者逆转其自然病程，但似乎是一种缓解疼痛的有效治疗选择，减少了口服止痛药物和关节内注射治疗的应用，提升了生活质量。
本研究主要应用非永久性栓塞材料泰能（n=88个膝关节），禁忌使用泰能的患者则使用75um的Embozene微球（n=7个膝关节）。两组的临床成功率无显著性差异。
对膝骨关节炎实施栓塞术可能会引发一些担忧，例如缺血的风险，包括骨坏死、肌肉萎缩、外周感觉异常或神经性关节疾病如Charcot关节。本研究中的全部患者均被反复询问有无上述病变的相关症状，但答案都是否定的。在术后2年的MR影像评估中，也没有发现符合骨坏死或关节周围软组织异常的缺血性表现。没有不良反应可能与本研究的栓塞技术有关，尤其是仅使用了少量的栓塞材料。
本研究的局限性包括：样本数量较小和缺乏对照组，参与者没有设盲且在栓塞术后可以继续他们之前的保守治疗。
总之，对于保守治疗无效的轻到中度膝骨关节炎，经导管动脉栓塞术是一种可能的治疗方法。
小编有话说1.本研究是目前唯一的一篇报道了GAE中期结果的临床研究，研究的病例数也是最多的，解答了很多医生