导语：本文深入探讨了一种创新的治疗方法——利用封装的增殖性人类肝细胞类器官（eLO）治疗肝衰竭。肝衰竭作为一种临床治疗上的难题，其治疗手段的有限性和供体器官的短缺，一直是医学研究的瓶颈。该研究在现有治疗方法的基础上，开辟了一种新途径。
肝衰竭是一种致命性疾病，其治疗选择有限，主要依赖于肝移植，但供体器官的短缺使得许多患者难以得到及时治疗。因此，寻找替代疗法具有重大临床意义。近年来，细胞治疗逐渐成为研究热点，尤其是人类肝细胞移植。然而，原代人类肝细胞的获取困难和质量控制问题限制了其临床应用。
在年4月，《CellStemCell》杂志发表了一篇题为《Preclinicalefficacyandsafetyofencapsulatedproliferatinghumanhepatocyteorganoidsintreatingliverfailure》的文章，为治疗肝衰竭提供了新思路，探索了一种新型的细胞治疗方法——使用封装的增殖性人类肝细胞类器官（eLO）来治疗肝衰竭。
研究方法本研究是一项临床前研究，旨在评估封装的增殖性人类肝细胞类器官（eLO）在治疗肝衰竭中的有效性和安全性。研究中使用了两种肝衰竭模型：扩展性肝切除术后肝衰竭（PHLF）和对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝衰竭。研究分组包括对照组（使用空微囊的EMC）和实验组（使用不同数量的eLO）。具体干预方式为：在80%肝切除术后6小时，将5×个eLO细胞经腹腔注射到小鼠体内，以评估其对PHLF的治疗效果；在APAP诱导的肝衰竭模型中，小鼠在禁食后接受APAP注射，小时后接受相同数量的eLO治疗。
研究结果eLO治疗显著提高生存率本研究的核心发现之一是eLO治疗显著提高了肝衰竭小鼠的生存率。在PHLF模型中，对照组（EMC处理）的小鼠在术后第4天的死亡率达到了94%，而接受5×个eLO细胞治疗的小鼠，生存率显著提高。具体数值显示，来自不同供体的eLO治疗组小鼠生存率分别为：供体1（14只中的9只存活），供体2（10只中的7只存活），供体（10只中的6只存活）。此外，在APAP诱导的肝衰竭模型中，eLO治疗组（10只中的5只存活）相较于对照组（15只中的2只存活）同样展现出了提高生存率的显著效果。
eLO改善肝功能指标eLO治疗不仅提高了生存率，还显著改善了小鼠的肝功能指标。血清中的肝酶水平，包括ALT、AST、ALP、TBA和T-BIL，在eLO治疗组中明显降低，这些指标在对照组中则显著升高。特别是，eLO治疗后，血清中的人类白蛋白（hAlb）水平在6天内可检测到毫克/毫升级的水平，远高于先前报道的封装PHHs移植中的纳克/毫升级水平，表明eLO在体内至少提供了6天的肝脏功能支持。
eLO促进肝脏再生肝脏组织学评估进一步证实了eLO治疗的益处。eLO治疗的小鼠在术后第2天显示出较少的脂肪肝变，微血管异常显著减少，并且肝细胞内细胞器逐渐积累。到了第天，eLO治疗组小鼠的肝脏显示出接近正常的核形态和恢复的窦状隙。此外，肝脏重量与体重的比值在eLO治疗组中逐渐恢复，表明肝脏再生得到了显著促进。
图1eLO治疗可促进肝再生
eLO降低炎症反应eLO治疗还显著降低了肝脏的炎症反应。通过血液生化分析和组织学评估，eLO治疗组小鼠的炎症标志物，如IL-6和其他炎症因子，明显低于对照组。这表明eLO可能通过减少内毒素和炎症来促进肝脏再生。
eLO对肠道屏障的保护作用研究还发现，eLO治疗改善了PHLF引起的肠道屏障功能障碍。eLO治疗的小鼠显示出更正常的肠道形态和降低的肠道通透性，这可能是通过减少肠道内毒素泄漏，进而减少肝脏炎症和促进肝脏再生。
eLO治疗的安全性在安全性方面，eLO治疗未观察到急性或亚急性毒性，且在移植后的小鼠体内未检测到人类mtDNA，表明eLO被限制在微囊内，未与其他组织整合。此外，ProliHHs在染色体和基因组水平上表现出高度稳定性，且在体内移植后未观察到肿瘤形成，这进一步证实了eLO治疗的安全性。
图2ProliHHs具有基因稳定和非致瘤性
总结本研究对eLO治疗机制进行了全面解析，创新性地使用封装技术来提高细胞治疗的安全性和有效性。eLO的封装不仅提供了免疫保护，还保证了细胞的长期存活和功能，此外，eLO在治疗肝衰竭中的多方面效果，包括改善肝功能、降低炎症反应和促进肝再生，都显示了其作为潜在治疗手段的巨大潜力。尽管目前的研究是在动物模型上进行的，但其结果为未来的临床研究提供了坚实的基础。
参考文献
YuanX,WuJ,SunZ,etal.Preclinicalefficacyandsafetyofencapsulatedproliferatinghumanhepatocyteorganoidsintreatingliverfailure[J].CellStemCell.Apr4;1(4):-.e5.doi:10./j.stem..02..
编辑：十六
二审：清扬
三审：碧泉
排版：半夏