编者按
目前对于核苷治疗患者停药的需求仍然强烈，但随着指南对核苷停药标准的提高，目前尚未达成完全共识，多项研究表明核苷停药后患者的临床复发率及再治疗率高，HBsAg清除率低（相关链接一、二、三、四）。大多数患者仍需要长期坚持用药，以降低疾病的高复发风险。
近期，台湾的一项大队列研究表明：核苷停药的慢乙肝患者4年累积肝炎急性发作率超30%，再治疗率近50%。即使“符合APASL停药标准”的患者，严重肝炎发作和死亡/肝移植的累积发生率仍然较高，提示核苷治疗患者需谨慎停药。
研究方法
这是一项基于人群的队列研究，数据来源于台湾全民健康保险实验室数据库（NHILD），自年10月1日至年1月1日，共有,例慢乙肝（CHB）患者接受筛查，其中10,例符合条件的患者入组。纳入标准为年龄≥18岁，诊断为慢乙肝，接受恩替卡韦（ETV）或替诺福韦酯（TDF）治疗至少1年并停止治疗。
符合核苷（NUC）停药的患者均无肝硬化或门静脉高压症。核苷停药标准依据APASL年停药指南定义如下：若治疗前HBeAg阳性，要求达到HBeAg血清学转换且HBVDNA检测不到≥12个月；若治疗前HBeAg阴性，要求间隔6个月内3次HBVDNA检测不到且治疗时间≥2年，HBsAg清除患者需要巩固治疗12个月。所有“符合APASL停药标准”的患者在治疗结束时HBeAg阴性且HBVDNA检测不到。
主要结局是伴肝功能失代偿的严重肝炎发作，定义为血清ALT升高至5ULN以上（即ALTU/L，ULN为40U/L），并伴有3个月内高胆红素血症2mg/dL和凝血酶原时间15秒。次要结局是肝炎发作后6个月内发生死亡或肝移植。NUC停药后的HBsAg清除也作为次要结局。
基线特征
基线为NUC停药时，患者以男性为主，中位年龄为50.9岁。有例（10.7%）患者临床诊断为代偿期肝硬化，例（4.6%）患者有肝衰竭既往史。大多数患者接受了3年的NUC治疗，治疗前67.8%的患者为HBeAg阴性。治疗结束时，70.9%的患者HBVDNA检测不到，中位血清ALT为24（IQR，17，36）U/L。
基线特征
研究结果
一、核苷停药的慢乙肝患者4年累积再治疗率接近50%，4年累积肝炎急性发作率超30%，HBsAg清除率仅为1.9%
中位随访2.2（IQR，1.1，3.0）年，共有例患者再接受治疗，4年累积再治疗率为48.7%（95%CI，46.6%-50.9%）。此外，无论血清胆红素或凝血酶原时间如何，例患者出现肝炎急性发作（ALTU/L），4年累积肝炎急性发作率为30.7%（95%CI，29.4%-32.0%）。例患者在停药后出现HBsAg清除，4年累积HBsAg清除率为1.9%（95%CI，1.5%-2.4%）。
二、核苷停药患者在第1年发生伴肝功能失代偿的严重肝炎发作、死亡及肝移植的风险最高
例患者出现伴肝功能失代偿的严重肝炎发作。1年和4年的累积发生率分别为1.0%（95%CI，0.8%-1.2%）和1.8%（95%CI，1.5%-2.2%）。第1年的年发病率明显较高。在严重肝炎发作后，38例患者出现死亡，13例患者接受了肝移植。1年和4年的累积死亡率和肝移植发生率分别为0.39%（95%CI，0.28%-0.54%）和0.69%（95%CI，0.50%-0.92%）。死亡/肝移植的年发病率在第1年同样显著最高。
（A）累积伴肝功能失代偿的严重肝炎发作率（B）累积死亡率/肝移植发生率
三、即使“符合APASL停药标准”的患者，严重肝炎发作和死亡/肝移植的累积发生率仍然较高
在例无肝硬化或门静脉高压的患者中，4年严重肝炎发作和死亡/肝移植的累积发生率分别为1.3%（95%CI，1.0%-1.7%）和0.40%（95%CI，0.25%-0.62%）。其中例“符合APASL停药标准”的患者在巩固治疗后（中位持续时间1.23年，IQR，0.66-2.0年）获得HBeAg阴性和HBVDNA检测不到。在“符合APASL停药标准”的亚组中，10例患者在停药后出现伴肝功能失代偿的严重肝炎发作，3例患者随后死亡或接受肝移植，4年严重肝炎发作和死亡/肝移植的累积发生率分别为1.1%（95%CI，0.6%-2.0%）和0.31%（95%CI，0.09%-0.87%）。严重不良事件的发生率在“符合APASL停药标准”的亚组和其他无肝硬化或门静脉高压的研究人群之间无显著性差异。22例“符合APASL停药标准”的患者4年累积HBsAg清除率为4.1%（95%CI，1.7%-8.3%），显著高于其他不符合条件的患者。
比较“符合APASL停药标准”的亚组和其他无肝硬化
或门静脉高压研究人群的严重不良事件发生率
四、严重肝炎发作及死亡/肝移植的显著危险因素包括年龄较大、肝硬化、门静脉高压和男性
在完全调整的回归模型中，严重肝炎发作的显著危险因素是年龄较大（调整后的亚分布风险比[SHR]，1.21/10年；95％CI，1.03-1.42）、男性（SHR，1.58；95%CI，1.04-2.38）、肝硬化（SHR，2.74；95%CI，1.82-4.12）和门静脉高压（SHR，2.46；95%CI，1.45-4.18）。进一步研究发现从50岁起风险开始增加。
在死亡/肝移植模型中，显著危险因素是年龄较大（SHR，1.42/10年；95%CI，1.11-1.82）、肝硬化（SHR，5.84；95%CI，3.21-10.62）和门静脉高压（SHR，2.0；95%CI，1.03-3.88）。
按照不同危险因素分层的死亡率/肝移植发生率
（A）肝硬化（B）既往肝衰竭病史（C）年龄（D）性别
肝霖君有话说
该研究再次证实核苷停药的慢乙肝患者的复发风险较高，4年累积肝炎急性发作率超30%，再治疗率接近50%，而HBsAg清除率极低。即使“符合APASL停药标准”的患者，伴肝功能失代偿的严重肝炎发作和死亡/肝移植的累积发生率仍然较高。因此，对于核苷停药要慎重，依据目前最新指南的核苷停药建议，最好是获得HBsAg清除后再停药，以降低复发风险（相关链接五、六）。已有研究表明核苷停药患者有40%发生临床复发，给予这些复发患者聚乙二醇干扰素α治疗可使免疫功能恢复，其中27%的患者获得HBsAg清除（相关链接七）。追求HBsAg清除才是减少复发和远期不良结局发生的最佳选择。
参考文献：
HsuYC,LinYH,LeeTY,etal.SeverehepatitisBflareswithhepaticde