作为人体的“化工厂”，肝脏的重要性不言而喻。无论是转化有毒物质，还是代谢糖类和脂肪等营养物质，肝都起着至关重要的作用。然而，肝脏疾病也是导致每年多万人死亡的原因。
肝切除是肝癌患者获得长期生存的主要治疗方法之一。但肝切除后，肝细胞无法充分再生，常常导致致命的肝功能衰竭。由于目前缺乏有效促进肝细胞再生的药物，科学家们正在致力于寻找能够加速这一过程的方法。
年3月14日，由德国图宾根大学的LarsZender博士领导的联合研究团队在Cell期刊在线发表研究论文，发现其开发的First-in-class（首创新药）HRX-或能改变肝脏再生无药可用的困境。甚至有可能显著改善急性和慢性肝病的治疗。
▲点击跳转原文首个MKK4抑制剂
早在年，LarsZender博士就在Cell杂志发表了题为ADirectInVivoRNAiScreenIdentifiesMKK4asaKeyRegulatorofLiverRegeneration的论文，首次发现了MKK4作为肝脏再生的主要调控因子。该研究表明，抑制MKK4既不会促进肿瘤的发生，也不会促进肿瘤的进展，同时还可以显著提高肝细胞的再生能力。
▲研究示意图在最新研究中，研究人员基于MKK4的蛋白结构特点，通过虚拟筛选成功开发出了MKK4的小分子抑制剂——HRX。并通过体内实验分析了HRX-是否会增加部分肝切除后肝细胞的增殖。
▲HRX合成路线在实验中，小鼠在接受肝切除手术前接受了HRX药物处理，然后通过Ki67染色来确定肝细胞的增殖率。与未接受HRX处理的小鼠相比，接受0.4和2mg/kg剂量的HRX处理的小鼠显示出15.38%和15.15%的增殖率。当HRX剂量增加到10mg/kg时，增殖的肝细胞数量进一步增加到26.3%，显示出剂量-反应关系。
接下来，研究者进行了NASH模型中的长期肿瘤发生研究，发现经过HRX处理后，肿瘤大小有所减小，并且对进展中的肿瘤有生长抑制的作用。此外，HRX具有显著的抗脂肪肝效应和减轻纤维化的趋势，可显著减少肝细胞的死亡。
HRX作用机制
同时，研究者通过两种小鼠肝癌细胞系（NrasG12VCdkn2aARF?/-HCCcells;NrasG12VTrp53?/-HCCcells）探究了MKK4抑制导致正常肝细胞增殖增加，同时阻碍肝癌的生长的机制。
在正常肝细胞中，MKK4抑制导致MKK7和JNK1信号通路的增强，进而激活转录因子ATF2和ELK1，促进了细胞增殖和肝再生。
然而，在肝癌细胞中，MKK4抑制可能导致不同的信号转导模式，如MKK7和JNK1的下调，以及p38的强烈激活，MKK4抑制还导致EGFR和Her2受体酪氨酸激酶及其下游激酶ERK1/2的下调。这种不同的信号通路调控可能导致正常肝细胞和肝癌细胞对MKK4抑制的反应差异。
▲HRX诱导小鼠NrasG12V;Cdkn2aARF?/-和NrasG12V;Trp53?/-肝癌细胞的生长抑制85%肝脏切除再生
最后，研究还展示了HRX在猪肝切除后增强肝再生的能力。
研究首先在80%肝切除模型中验证了HRX的效果。8头猪被随机分为HRX治疗组和安慰剂组。
在手术前24小时开始，每隔12小时进行静脉注射HRX（5mg/kg）或安慰剂。手术后立即进行计算机断层扫描（CT）测量肝脏体积。结果显示，与安慰剂组相比，HRX治疗组的肝脏已经再生，体积更大。
▲HRX促进肝脏再生接下来，研究人员进一步扩大了切除面积，进行了85%的肝切除。发现85%肝切除会导致致命的肝功能衰竭（PHLF），以及一系列并发症，导致猪死亡。但用上MKK4抑制剂HRX之后，手术猪逐渐恢复，并且猪肝重新长大。
▲HRX可预防85%肝切除术后的肝衰竭一般来说，完成动物实验后研究基本就结束了，但本研究进一步启动了一项1期临床试验。
为评估HRX的安全性、耐受性和药代动力学，进行了48名男性健康志愿者的安慰剂对照探索性I期首次人体研究。总体而言，研究未报告严重不良事件，HRX组与安慰剂组之间的轻度到中度不良反应的数量相当。
▲HRX组和安慰剂组不良事件报告小结
总结而言，研究表明MKK4抑制可以增加小鼠和猪模型中肝细胞的增殖和肝再生，并在ASH和NASH的小鼠模型中显示了抗脂肪肝和抗纤维化的效果。
在原发性肝肿瘤患者和结直肠癌肝转移患者中，治疗的成功取决于肝肿瘤是否能够完全切除，但切除后的功能性肝体积可能过低，增加了患者面临肝功能衰竭（PHLF）的风险。然而，HRX治疗有望安全地预防肝切除后的PHLF，并将使更广泛的肿瘤切除成为可能，从而为更多肝病患者提供潜在的治愈前景。
此外，HRX在肝移植领域的突破可能是革命性的。通过HRX治疗，小左肝叶可以安全地移植到正常的成人体内，有望解决器官短缺的问题，为更多需要肝移植的患者提供希望
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参考资料：
[1]ZwirnerS,AbuRmilahAA,KlotzS,etal.First-in-classMKK4inhibitorsenhanceliverregenerationandpreventliverfailure.Cell.PublishedonlineMarch8,.doi:10./j.cell..02.
[2]WuestefeldT,PesicM,RudalskaR,etal.ADirectinvivoRNAiscreenidentifiesMKK4asakeyregulatorofliverregeneration.Cell.;(2):-.doi:10./j.cell..03.