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多器官功能衰竭是重症HLH患儿最常见的死亡原因。
噬血细胞综合征又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征，常表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少、急性肝功能障碍、凝血功能异常，经常在短时间内发展为多器官功能障碍。
近年来对HLH的研究及重视程度有所提升，但重症HLH病死率仍居高不下，目前已成为重症监护病房（ICU）中面临的突出问题，为此，医学界邀请到重庆医院危重病救治中心主任兼重症医学科主任许峰教授，分享重症HLH患者的特点与诊疗经验。
重症HLH患者有哪些特点？
许峰教授告诉我们，“ICU经常可以接收到诊断为HLH的重症患儿，其中包括原发性和继发性HLH，并且继发性HLH中以EBV感染相关HLH最为常见”。这类HLH患者入院后可迅速进展为脓毒性休克和多器官功能障碍，例如粒细胞减少、出血、凝血时间延长等血液系统功能障碍，昏迷、抽搐等神经系统症状，呼吸窘迫、呼吸困难等呼吸系统症状，以及肝肾功能衰竭等[1]。
许峰教授指出，“重症HLH患儿最常见的死亡原因是多脏器功能衰竭，目前在ICU中住院的HLH患者死亡率可高达30%~60%。主要表现为粒细胞减少、血小板减少和凝血时间延长等血液系统表现，以及脾脏肿大和肝肾功能衰竭。HLH患者发生多脏器功能衰竭的原因，可能与IFNγ和IL-10增高的炎症风暴相关。”
重症HLH要注意鉴别诊断
在ICU中，HLH与脓毒症有类似的临床表现，如误诊可能导致延误治疗，因此早期识别出HLH并及时治疗是改善预后的关键。许峰教授指出，“当患者出现不明原因的发热、血细胞减少以及脾脏肿大的异常三联征时，要高度怀疑患者是否是HLH。通过检查血清铁蛋白的水平进一步与脓毒症相鉴别，并遵循HLH-诊断标准进行诊断。”
重症HLH和脓毒症休克均有较高的死亡率，两种疾病的治疗方案截然不同，因此鉴别诊断非常重要。对于HLH与脓毒症之间的鉴别，许峰教授提到，“相比脓毒症，HLH患者存在血细胞减少、脾脏肿大，另外还存在高铁蛋白血症以及低纤维蛋白血症，可以作为辅助鉴别诊断的标准。除此之外细胞因子、免疫表型和基因检测也可以作为辅助诊断方法。”
根据年中国HLH诊疗指南[2]，HLH-方案适合于各种类型HLH的一线诱导治疗。对于原发性HLH、难治复发性HLH以及伴有明显的中枢神经系统并发症的HLH，在诱导缓解后应及时进行造血干细胞移植（HSCT）。
由于HLH中的细胞因子风暴以及感染和化疗药物可造成器官系统损伤，因此器官支持治疗对ICU中的HLH患儿非常重要。许峰教授介绍到，”在ICU中最主要的治疗手段之一是血液净化，血液净化可以清除HLH患儿体内的细胞因子、降低炎症风暴，有力地配合化疗药物的治疗。”
许峰教授补充到，“重症HLH患者还应注重一般支持治疗，包括控制感染、纠正水电解质平衡紊乱、纠正出凝血功能紊乱、预防真菌感染等。”
重症HLH的诊治需要多学科协作
重症HLH病情凶险，并且起病形式复杂、涉及多个科室，容易造成误诊、漏诊而错过最佳治疗时机，因此重症HLH的救治往往需要多学科协作（MDT），为患者争取良好预后。
许峰教授表示，“MDT协作是实现重症HLH早期诊断和早期治疗的必要手段。对于重症HLH患者的多学科合作治疗，ICU是关键。同时ICU是发起MDT的关键科室”。通过多科室联合，包括血液科、风湿免疫科、肾内科、呼吸内科、检验科以及其他相关科室，制定HLH诊断及治疗等全程管理策略，达到早发现、早诊断、早治疗的目的。
HLH的多脏器功能衰竭是死亡的主要原因，控制细胞因子风暴、清除过量的细胞因子是纠正多脏器功能衰竭最主要的手段。同时许峰教授也指出，“在ICU中虽然按照指南进行标准化的HLH治疗，但仍有较多患者迅速发展至多脏器功能衰竭，特别是由于凝血系统功能障碍而导致死亡。未来应该积极探索和发现更多有效的治疗手段和方法。”
年，美国FDA批准依马利尤单抗（Emapalumab）用于治疗儿童或成年原发性HLH患者。年3月，我国国家药品监督管理局批准依马利尤单抗用于治疗难治性、复发性或进展性、或对常规疗法不耐受的原发性HLH成人和儿童（新生儿及以上）患者。这或许能为HLH患者带来一线希望。
依马利尤单抗是一种全人源化抗IFNγIgG1单克隆抗体。其作用机制是通过结合游离或受体结合型IFNγ、中和其生物学活性，从而抑制HLH细胞因子风暴的发生和发展，达到治疗的目的[2]。
依马利尤单抗的获批基于一项全球多中心、开放标签、单臂、关键性2/3期临床研究[3]，复发难治组患儿的总缓解率为63%（95%CI,42%~81%），中位至首次缓解时间为8天，70%的患儿接受了HSCT，移植后1年生存率89.5%（95%CI,64.1%-97.3%），此项研究显示依马利尤单抗在复发难治性的原发性HLH患儿的治疗中，客观缓解率高，给患者带来更多HSCT机会，移植后的存活率高。此外依马利尤单抗在继发性HLH（如MAS）中的临床研究目前也正在开展中。
许峰教授表示，“在继发性HLH中，依马利尤单抗的研究正在进行，我们希望最终的结果可以显示它对继发性HLH也同样有效。”
专家简介
许峰教授
年毕业于重庆医科大学儿科系，年获香港中文大学（CUHK）博士学位（Ph.D）,-年在加拿大哥伦比亚大学(UBC)医院危重医学部研修
现为重庆医院危重病救治中心主任兼重症医学科主任，国家二级教授、博士研究生导师，重庆市学术技术带头人，重庆英才创新领军人才，天府学者特聘专家
人民名医-卓越建树
中华医学会儿科分会急救学组副组长
重庆市儿童重症医师分会会长
中华实用儿科临床杂志副主编
中国循证儿科杂志执行副主编
PediatricCriticalCareMedicine中文版副主编
参考文献
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会,国家儿童医学中心.儿童噬血细胞综合征诊疗规范（年版）[EB/OL].