▎药明康德/报道
1.HBV感染清除率与年龄有关
全世界有超过20亿人受到乙型肝炎病*（HBV）感染，据估计每年还会新增万感染者。在目前身患慢性乙型肝炎（CHB）的2.4亿人中，有大部分患者来自亚洲和非洲。CHB可能会发展成为肝硬化和肝衰竭，它是导致肝细胞癌（HCC）的主要原因。目前可用的抗病*治疗可以控制病情，但不能治愈疾病。即使在长期治疗下，患者仍然很有可能发展为肝硬化和肝癌。
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取决于感染者的年龄，HBV可以诱导细胞介导的不同免疫应答，导致痊愈或是持续进行性肝损伤这两种截然不同的结果。近日，以美国加州大学旧金山分校（UCSF）研究者为主导的研究组在《科学》子刊《ScienceTranslationalMedicine》上发表论文，揭示了对HBV免疫力与感染者年龄之间的关系以及作用机理。
成人期感染的HBV抗原通常会被免疫系统清除，而婴儿期的HBV感染会持续存在，所以在婴儿期感染HBV的患者占CHB的大部分。在这项研究中，研究者使用小鼠模型结合人体血液和肝脏组织，研究了HBV病*清除的机制以确定新的治疗靶点。研究者发现，决定HBV免疫力的关键是肝脏先天免疫细胞对共刺激分子OX40配体（OX40L）的表达。OX40是一种在免疫T细胞表面表达的蛋白质。OX40L的表达与年龄有关。
结果显示，当给实验小鼠OX40激动剂治疗后，提高了年轻小鼠中HBV抗原清除率，并且在年轻小鼠和曾于幼年时暴露于HBV的成年小鼠（具有CHB血清状态）中增强了T细胞反应。研究者还发现，与动物模型类似，在人类肝脏中OX40L的表达也是年龄依赖性的，随着年龄的增加而提高。并且，成年人的HBV清除与外周CD4+T细胞上OX40表达增加有关，较多的OX40对于控制病*而言很重要。
这些结果阐明了感染者对HBV抗原免疫反应的差异，并且还表明提高患者的OX40活性可以促进HBV免疫，揭示了CHB的潜在治疗靶点。
2.RNAi疗法治NASH，再生元与Alnylam达成合作
日前，再生元（Regeneron）与Alnylam宣布达成合作，以开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和其它相关疾病的RNAi疗法。这一研发合作是基于Regeneron近期在《NewEnglandJournalofMedicine》杂志上发表的一篇研究，该研究首次发现HSD17B13基因的一个变体，与慢性肝病风险降低有关。
慢性肝病和肝硬化是美国发病率和死亡率的主要原因之一，在年导致超过38,人死亡。肝硬化最常见的前兆是酒精性肝病、慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。美国约有3%至12%的成年人患有NASH，这是一种更严重的NAFLD类型。由于肥胖率上升，患病率正在上升。但是到目前为止，还没有针对这类疾病的获批药物，这一领域还有巨大的医疗需求未被满足。
RNAi疗法代表了一种创新的治疗方法，用于靶向和沉默参与人类疾病病因或通路的基因。这种方法可以模仿HSD17B13中自然发生导致功能丧失的遗传变异，这些遗传变异见于不易发生NASH疾病进展的人中。基于这项研发合作，再生元将负责对肝细胞表达、遗传学验证的HSD17B13靶点进行研究，Alnylam将利用其RNAi治疗平台来识别针对该靶点的化合物。再生元和Alnylam打算在未来进行单独的五五分合作（fifty-fiftycollaboration），以进一步研发和推广由此次合作产生的任何治疗候选产品。
“在Alnylam，我们致力于推进RNAi疗法，将其作为一类新药，治疗几乎没有选择的患者，”Alnylam首席执行官JohnMaraganore博士说：“当我们将Alnylam转向罕见病领域时，与再生元这样的科学领袖合作研发针对NASH这类流行疾病的创新药物，其前景是非常具有战略意义的。我们相信RNAi作用机制提供的精确特异性，和我们专有的行业领先的用于输送到肝脏的GalNAc偶联物方法，是开发针对NASH遗传学验证靶点的RNAi疗法的无与伦比的组合。”
“我们的再生元遗传中心正在提供新的靶点，这将需要超越我们生物制剂能力的新方法。我们是一家致力于遵循科学的公司，所以很高兴能够与一家同样具有科学头脑、且拥有新颖RNAi疗法的公司合作，这一技术看起来非常适合这一特定目标，”再生元总裁兼首席科学官GeorgeD.Yancopoulos博士说：“NASH是美国的主要死因之一，但目前没有治疗选择。我们渴望利用再生元团队提供的令人兴奋的科学，来帮助患有衰弱和威胁生命的慢性肝病患者。”
3.糖尿病药物有潜力治疗NAFLD
在2型糖尿病患者中常见非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），NAFLD可发展成为包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在内的严重肝脏疾病，其治疗方法非常有限。近日有研究发现，新的2型糖尿病药物empagliflozin可减少NAFLD和糖尿病患者的肝脏脂肪。这项名为E-LIFT试验的结果在美国芝加哥举行的内分泌学会第届年会（ENDO）上发布。
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Empagliflozin是种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucoseco-transporter2，SGLT2)抑制剂。SGLT2是在肾小球中将葡萄糖重吸收回血液的主要转运蛋白。通过抑制SGLT2的作用，empagliflozin能够降低葡萄糖在肾脏的重吸收，让更多的葡萄糖通过尿液排出，从而降低血液中葡萄糖的水平。
这项随机、对照的研究包括了50名年龄超过40岁且患有2型糖尿病和NAFLD的患者。患者按随机分配接受empagliflozin（每天10毫克）加2型糖尿病的标准药物治疗，如二甲双胍和/或胰岛素，或者仅接受不含empagliflozin的2型糖尿病的标准药物治疗。在研究开始时和20周后，患者通过测血检测肝酶水平，以及由磁共振成像（MRI）衍生的质子密度脂肪分数的技术测量肝脏脂肪。数据显示，经过20周的治疗后，接受empagliflozin的患者肝脏脂肪平均从16.2％下降至11.3％，而对照组从16.4％下降至15.6％，两者存在统计学显著的差异。
该项研究的高级研究员AmbrishMithal博士表示，在啮齿类动物模型中，与empagliflozin同类的糖尿病药物可降低肝脏脂肪含量，但在人类中，empagliflozin对肝脏脂肪的影响尚未见报道。“尽管NASH有进展成为肝硬化和肝癌的危险，但没有批准用于治疗NASH或NAFLD的药物，并且，诸如二甲双胍，吡格列酮和维生素E等药物在降低肝脏脂肪方面的成功有限，”Mithal博士说：“我们的结果表明，empagliflozin可能有助于治疗NAFLD。”
参考资料：
[1]AnOX40/OX40LinteractiondirectssuccessfulimmunitytohepatitisBvirus
[2]RegeneronGeneticsCenter?PublicationinNewEnglandJournalofMedicineIdentifiesNewGeneticVariantProvidingProtectionfromChronicLiverDisease
[3]Diabetesmedicinereducesliverfatinnonalcoholicfattyliverdisease
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