编者按：鉴于现有一线核苷（酸）类似物（NAs）药物具有强效抗病*作用和低耐药风险，更多的慢性HBV感染者可从抗病*治疗中获益，年版我国《慢性乙型肝炎防治指南》（下文简称我国年版CHB指南）扩大了抗病*治疗适应证，对非肝硬化患者、代偿期肝硬化患者、以及HBV相关HCC患者等特殊群体的治疗推荐有所调整[1]。本刊特邀请中国医院窦晓光教授，整体解读我国年版CHB指南较原有指南的调整范围，并解读相关循证医学证据，从而便于广大临床工作者真正深入了解指南调整的依据，做好临床抗病*治疗工作。
我国年版CHB指南调整概述
年欧洲肝脏研究协会（EASL）、年美国肝病研究学会（AASLD）、我国年版CHB指南这三大国内外权威指南均指出，CHB治疗的临床目标是通过长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝脏纤维组织增生，以延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）等并发症，改善患者生活质量、延长患者生存时间；对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈即停止治疗后仍保持HBsAg阴性（伴或不伴抗-HBs出现）、HBVDNA检测不到、肝脏生化指标正常、肝脏组织病变改善[1-3]。
与年版指南相比，我国年版CHB指南整体上扩大了抗病*治疗适应证，在介绍具体调整前首先应明确一点：CHB患者是否需启动抗病*治疗，应结合HBVDNA、ALT水平，肝脏疾病严重程度及年龄、家族史等因素进行评估，我国年版CHB指南的适应证选择流程图如图1所示。
图1.我国年版CHB指南抗病*治疗适应证选择流程图
我国年版CHB指南扩大抗病*适应证，主要是因为近几年越来越多的研究显示，慢性HBV感染者中，只要血清HBVDNA阳性，无论ALT是否升高，有部分患者会隐匿进展为肝硬化、HCC等。如一项纳入例未治疗CHB患者的韩国回顾性队列研究显示，不符合EASL、AASLD等权威指南治疗适应证的患者，5年累积HCC发病率仍有2.1%~3.2%[4]。此外丙酚替诺福韦（TAF）等强效低耐药药物的可及性增强，也有助于适应证扩大后患者治疗效果的改善。
与年版指南相比，我国年版CHB指南的具体调整如图2所示，对非肝硬化CHB患者、肝硬化患者和部分HBVDNA阳性、ALT正常患者的治疗推荐有所调整，以下将对各类患者人群调整的依据进行解析。
图2.版与版CHB防治指南适应证对比
非肝硬化患者治疗指征调整
与年版指南要求CHB患者同时满足HBVDNA达到一定水平（见图2）和ALT持续高≥2×ULN，才能启动抗病*治疗相比，我国年版CHB指南大幅调整了要求，HBVDNA阳性、ALT持续异常（1×ULN）且排除其他原因导致ALT升高的患者即应起始治疗，从而纳入了HBVDNA阳性、ALT轻度升高的患者——多项研究显示此类患者有较高的不良结局发生风险。
如一项纳入名HBeAg阴性、未经抗病*治疗CHB患者的希腊回顾性队列研究显示，HBVDNAIU/mL但ALT1×ULN（40U/L，中位ALT为52U/L）的42名患者中，经肝活检评估有62%符合组织学检查抗病*治疗指征（治疗指征为按Ishak评分系统，炎症坏死分级≥7分和/或纤维化程度≥2分）[5]，提示病*载量较低但ALT异常的HBeAg阴性患者也存在疾病进展风险。一项中国台湾的前瞻性队列研究纳入了例未经治疗慢性HBV感染者，研究显示，患者ALT水平越低，随访期内HCC发病率越低（见图3）[6]。
图3.REVEAL-HBV队列研究中ALT水平与HCC累积发病率的关系
另一项中国香港队列研究共入组例未经治疗的慢性HBV感染者，发现在中位时间29个月的随访期内，ALT水平处于1-2×ULN（男性ULN为53U/L，女性ULN为31U/L）的患者，腹水等肝硬化相关并发症的累积发生率相对最高（不同ALT水平亚组患者间比较见图4）[7]。
图4.ALT轻度升高与患者肝硬化相关并发症累积发生率的关系
而一项纳入例基线不合并其它肝病CHB患者的韩国队列研究显示，ALT轻度升高至40-79U/L的患者，在中位时间9年的随访期内，肝脏相关死亡风险较ALT20U/L的患者明显升高（见图5）[8]。
图5.ALT水平轻度升高与肝脏相关死亡风险的关系
基于以上研究中ALT轻度升高与CHB患者各种不良结局的关系，年版我国指南推荐对HBVDNA阳性、ALT持续异常（1×ULN）且排除其它原因导致ALT升高的患者启动抗病*治疗，以减少不良结局发生风险。
中国台湾学者开展的一项临床IV期研究，共纳入例基线无肝硬化、HBVDNA≥IU/mL、ALT轻度异常（1-2×ULN）的CHB患者，按1:1分组使用富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗或服用安慰剂，治疗3年后两组各有73例患者完成肝组织活检，其中TDF组26%患者有肝纤维化进展，显著低于安慰剂组的46.6%（RR=0.56，P=0.02），提示NAs抗病*治疗可有效预防肝纤维化进展，取得临床获益[9]。
除ALT轻度升高的非肝硬化患者外，部分ALT正常的非肝硬化CHB患者也有疾病进展风险，如浙江大学团队一项纳入例未经过抗病*治疗，ALT持续正常（男性ULN为40U/L，女性ULN为35U/L）并行肝脏活检CHB患者的研究显示，36.5%的患者存在肝组织坏死性炎症，15.5%存在肝纤维化（见图6）[10]。
图6.ALT持续正常的患者也可能发生显著肝纤维化
此外，我国年版CHB指南也调整了ALT正常非肝硬化其他患者的治疗指征，纳入了有乙肝肝硬化或乙肝肝癌家族史且年龄30岁、肝纤维化无创检查或肝组织学检查提示明显肝脏炎症或肝纤维化、有HBV相关肾小球肾炎肝外相关表现等HBVDNA阳性、ALT正常的患者，以扩大临床获益群体。
肝硬化患者治疗指征调整
我国年版CHB指南建议无论ALT和HBeAg情况，代偿期肝硬化患者HBVDNA阳性、失代偿期患者HBsAg阳性即需治疗，以实现长期临床结局获益。早在拉米夫定（LAM）作为抗病*治疗首选的时代，就有一项研究纳入例晚期肝纤维化或肝硬化CHB患者（基线Ishak纤维化评分≥4），以2：1的比例随机分配，其中例患者接受抗病*治疗，例患者接受安慰剂治疗，结果显示安慰剂组的疾病进展或HCC发生率较高（见图7）[11]。
图7.未接受治疗的晚期肝纤维化/肝硬化CHB患者HCC发病率高
TDF的核心临床试验研究和研究共纳入例CHB患者，研究在前48周为双盲阶段，患者按2：1比例分组使用TDF或阿德福韦酯治疗，此后进入为期7年的开放标签TDF治疗阶段。研究中96例基线伴肝硬化（Ishak纤维化评分≥5）的患者，在治疗5年后有71例（74%）发生逆转（Ishak纤维化评分下降≥1），提示长期NAs治疗有助于患者肝纤维化/肝硬化逆转[12]。我国年版CHB指南则推荐对失代偿肝硬化患者使用恩替卡韦（ETV）或TDF长期治疗，必要时可应用TAF治疗，禁用干扰素治疗。
图8.长期NAs治疗有助于实现肝纤维化/肝硬化逆转
此外我国年版CHB指南还对部分“特殊人群”的抗病*治疗给出推荐意见，其中对HBV相关肝衰竭患者、HBV相关HCC患者、HBV相关肝移植患者、应用免疫抑制剂的慢性HBV感染患者、合并感染HBV和HCV且正在使用DAA的患者等五类人群，HBsAg阳性即可开始治疗。
总而言之，我国年版CHB指南扩大治疗适应证，有助于更多患者接受抗病*治疗，以期实现临床获益。临床医生应在工作中完善对患者的检查和评估，尽量避免遗漏符合抗病*治疗适应证的人群，以真正改善CHB患者的长期预后。
参考文献：（可上下滑动查看）
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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