本文原载于《中华消化外科杂志》年第4期
原发性肝癌中约９０％为肝细胞癌（简称肝癌），居全世界恶性肿瘤第５位，其病死率在各种癌症中居第２位。２０１４年ＷＨＯ统计资料显示：全世界肝癌的发病率还有上升趋势［１］。我国作为ＨＢＶ高感染地区，肝癌的发病率占全世界的５０％以上［２］。
肿瘤分期是指导和规范临床治疗的基础。肝癌患者常合并病*性肝炎感染和肝硬化。因此，其临床分期与其他实体肿瘤有所不同，除反映肿瘤本身的因素外，还需充分考虑肝脏的功能状态［３］。目前欧美国家应用较广泛的巴塞罗那临床肝癌（ＢａｒｃｅｌｏｎａＣｌｉｎｉｃＬｉｖｅｒＣａｎｃｅｒ，ＢＣＬＣ）分期，同时考虑了肿瘤特征，肝功能状态和患者一般情况，将肝癌患者分为５个期，并已纳入西方多个肝癌诊断与治疗指南［４－６］。ＢＣＬＣ分期将Ｂ期肝癌定义为中期肝癌，按其提供的治疗推荐，此类患者不推荐行外科手术治疗，但可从ＴＡＣＥ治疗中受益。然而，此期肝癌患者的构成有较大异质性，国内外报道的治疗方法呈现多样化，患者生存时间的跨度极大［７］。因此，对中期肝癌的治疗选择仍有争议。笔者就中期肝癌的具体分期，治疗现状，中期肝癌的再分期及其意义进行总结和归纳。
1ＢＣＬＣ分期及中期肝癌
３０多年来，国际学者提出了多个临床肝癌分期及预后系统，包括Ｏｋｕｄａ分期、意大利肝癌协作组（ＣＬＩＰ）分期、第５～７版ＴＮＭ分期、ＢＣＬＣ分期、法国分期（ＧＲＥＴＣＨ）、香港中文大学预后指数（ＣＰＵＩ）、日本联合评分（ＪＩＳ）以及香港分期（ＨＫＬＣ）等［４，８－１４］。以上分期特点各异，其中ＢＣＬＣ分期纳入美国肝病研究协会（ＡＡＳＬＤ）和欧洲肝病研究学会（ＥＡＳＬ）肝癌诊断与治疗指南［６，１５］。
ＢＣＬＣ分期最早明确将预后评估和治疗推荐结合。该分期由３类预后因素构成：（１）肿瘤特征，包括肿瘤直径、肿瘤数目、血管侵犯、肝外转移；（２）ＣｈｉｌｄＰｕｇｈ评分；（３）患者一般情况即美国东部肿瘤协作组ＥＣＯＧ版一般状态评分［３］。目前采用的ＢＣＬＣ分期为ＡＡＳＬＤ２０１１年的修订版［６］，将肝细胞癌分为极早期（０期）、早期（Ａ期）、中期（Ｂ期）、晚期（Ｃ期）和终末期（Ｄ期）。
ＢＣＬＣ分期将中期（Ｂ期）肝癌定义为无相关临床症状（一般状态０分），无大血管侵犯和肝外转移的多发大肿瘤（２～３个肿瘤且任何１个肿瘤直径＞３ｃｍ，或肿瘤数目＞３个），其推荐治疗方式是ＴＡＣＥ［３］。从这一定义可见，中期肝癌患者覆盖范围很广，异质性明显。此外，ＢＣＬＣ分期推荐Ａ期肝癌患者行外科手术治疗，但对不能手术的单发巨大肿瘤，是否明确归为Ｂ期尚无明确定论，而能否切除是技术判断问题。此外，ＢＣＬＣ分期对肝癌的病灶数量尚无明确限制，这也是确定治疗方式的重要因素。
2中期肝癌的治疗现状
２．１ ＴＡＣＥ
ＴＡＣＥ已在肝癌治疗中广泛应用。从ＴＡＣＥ的治疗机制和ＢＣＬＣ定义来看，ＴＡＣＥ对部分中期肝癌是一种合适的治疗方式，但总体疗效尚不理想。近期一篇基于Ｃｏｃｈｒａｎｅ的荟萃分析结果显示：对于不宜行肝切除术治疗的肝癌患者，ＴＡＣＥ或经肝动脉栓塞术（ｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌｅｍｂｏｌｉｓａｔｉｏｎ，ＴＡＥ）并不能延缓肿瘤进展和改善患者生存，因此认为ＴＡＣＥ或ＴＡＥ不应再作为肝癌的标准治疗手段［１６］。但此研究设计被认为存有较大偏移，且应用的生存获益标准过于严格，对其结论争议较大［３，１７］。ＴＡＣＥ治疗中期肝癌的疗效受制于肿瘤本身的因素如肿瘤负荷，解剖分布，动脉供血等，也受制于技术因素如导管技术方法，化疗及栓塞剂的选择，栓塞部位、治疗次数和间隔时间等。因此，ＴＡＣＥ不应成为治疗中期肝癌的唯一选择。
２．２ ＴＡＣＥ联合ＲＦＡ
ＴＡＣＥ治疗后常有肿瘤坏死不完全乃至肿瘤血管内无化疗栓塞药物等现象，多次重复ＴＡＣＥ常不能提高疗效，反而使肝功能受到损害。辅以ＲＦＡ，可以通过增加肿瘤坏死范围提高疗效，但该方法对肿瘤负荷较小者较为适宜［１８－１９］。Ｔａｎａｋａ等［２０］观察了ＴＡＣＥ联合ＲＦＡ治疗中期肝癌的远期疗效，患者１、２、３、５年生存率分别为９１％、６５％、５３％和２７％，显著高于行对症支持治疗的对照组，也优于以往所报道的行ＴＡＣＥ单一治疗患者的生存率。然而，此项研究存在组间选择偏移，样本量较少等问题。Ａｚｕｍａ等［２１］仅选择肿瘤个数为４～７个且直径＜５ｃｍ的中期肝癌患者作为研究对象，结果显示：ＴＡＣＥ后行ＲＦＡ治疗组患者生存率显著优于仅行ＴＡＣＥ治疗组。对于中期肝癌患者，肿瘤负荷较小，而ＴＡＣＥ产生部分应答者，辅以ＲＦＡ，可能提高中期肝癌非手术治疗的疗效，但此结论仍需大规模随机对照试验进行验证。
２．３ 索拉非尼
索拉非尼是目前唯一被多项国际多中心研究结果证实可改善晚期肝癌患者生存情况的靶向药物，由此作为ＢＣＬＣＣ期肝癌的推荐治疗被纳入国际指南［２２－２３］。虽然索拉非尼主要用于Ｃ期（晚期）肝癌，但一项对索拉非尼治疗肝癌的临床试验即ＳＨＡＲＰ数据进行再分析的研究结果表明：该研究中纳入１０５例中期肝癌患者（索拉非尼组５４例，对照组５１例），索拉非尼组有良好的生存获益（１４．５个月比１１．４个月，ＨＲ＝０．７２，９５％可信区间：０．３８～１．３８）［２４］。有研究者认为：对于部分不宜行ＴＡＣＥ的中期肝癌患者，索拉非尼为可选方案［１５，２５］。
索拉非尼与ＴＡＣＥ联合治疗已有较多报道。ＴＡＣＥ栓塞导致的肿瘤缺血可使血管生成相关因子如ＶＥＧＦ和表皮生长因子等的上调，使肝癌易发生复发或转移；而索拉非尼的多激酶阻断作用可抑制ＥＧＦＲ、ＲａｆＭＥＫＥＲＫ等通路，因此理论上两者可以取长补短［２６］。然而，Ｃｈｏｉ等［２７］的研究结果显示：索拉非尼联合ＴＡＣＥ治疗虽可延缓肿瘤进展，但对总体生存无益。
２．４ 手术切除治疗
虽然ＢＣＬＣ系统和基于西方国家经验的诊断与治疗指南不推荐中期肝癌行手术治疗［３，６，１５］。但大量研究结果显示：部分中期肝癌患者可从肝切除治疗中获益，拓展了多发性肝癌手术切除的适应证［１４，２８－３３］。国内指南对肿瘤结节数目＞３个的中期肝癌同样推荐ＴＡＣＥ治疗，但是对于２～３个肿瘤结节患者的治疗则与西方国家意见不同，认为在满足手术条件下，此类患者可从手术治疗中获益［３４］。国际报道中积累了大量中期肝癌行肝切除术治疗的临床经验。Ｒｕｚｚｅｎｅｎｔｅ等［３０］认为肿瘤数目为２～３个，皆可行肝切除术治疗；Ｗａｎｇ等［３１］认为只要多发肝癌癌灶相邻，宜行肝切除术治疗；Ｎｇ等［３２］的多中心研究提出，应将手术切除纳入ＢＣＬＣＢ期治疗策略。Ｉｓｈｉｚａｗａ等［２９］报道了４～９个结节肝癌患者行肝切除术治疗的研究，其结果表明：如果手术治疗及术后监测得当，多发甚至合并门静脉高压症的肝癌患者可以获得较好的５年生存率（＞５５％）。笔者单位一组基于１７３名超米兰标准肝癌患者（多为中期肝癌）的随机对照研究结果显示：手术组疗效显著优于ＴＡＣＥ组，患者１、２、３年生存率分别为７６．１％、６３．５％、５１．５％比５１．８％、３４．８％、１８．１％［２８］。Ｙａｎｇ等［３３］根据６８７例患者资料，建立了基于克隆起源预测的多发肝癌肝切除预后评估系统，对肿瘤数目、直径之和、最大与最小肿瘤直径之比进行加权和，称为ＮＤＲ评分，认为对ＮＤＲ≤２分的中期多发肝癌，行肝切除术治疗可获得满意疗效。而香港分期引入肝内静脉侵犯作为新的预后因子，在ＢＣＬＣ分期的基础上认为部分超米兰标准的肝癌患者，若无肝内静脉侵犯且ＣｈｉｌｄＰｕｇｈ评分为Ａ级，可行积极肝切除治疗［１４］。
２．５ 肝移植
ＢＣＬＣ分期对Ｂ期肝癌不推荐肝移植治疗。但此后相关研究比较单发和多发肝癌（多为中期）行肝移植的疗效，结果显示：虽然多发者的生存较单发者差（中位生存时间为１７５个月比１０８个月），但其长期生存情况可接受［３５］。Ｍａｚｚａｆｅｒｒｏ等［３６］也得到相似结论，在入组的４５４例超米兰标准患者中，５年生存率为５３．６％（９５％可信区间：５０．１～５７．０），虽低于米兰标准患者的７３．３％，但亦可以接受，认为肝移植的适应证可进一步扩展。此后的有关肝移植适应证研究较多，尽管未局限于多发性肝癌，但总体上对血管侵犯的限制性趋于严格，但对肿瘤体积和数量有所放宽［３７－３９］。
２．６ 其他治疗
肝动脉放疗性栓塞（ｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌｒａｄｉｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ，ＴＡＲＥ）被多个研究证实对非手术治疗的肝癌有效［４０－４２］。ＴＡＲＥ较ＴＡＣＥ有诸多优势，如微球较小，血管栓塞后综合征较低，引起肿瘤释放促血管生成因子的程度亦较低，而ＴＡＣＥ使血管或部分血管完全栓塞，更易引起肝衰竭、肝脓肿等并发症，因此，对于不宜行ＴＡＣＥ的中晚期肝癌患者，ＴＡＲＥ的应用空间广阔。但具体的治疗效果和患者选择标准还有待随机对照研究验证。
经皮无水乙醇注射联合ＴＡＣＥ治疗中期肝癌有一定前景。经皮无水乙醇注射治疗破坏肿瘤的侧支循环和门静脉血供，弥补ＴＡＣＥ时门静脉血供导致的栓塞不足，同时ＴＡＣＥ减低了动脉血流对乙醇的稀释，二者联合可相互弥补提高疗效。国内外多项研究结果显示：联合治疗优于单行ＴＡＣＥ治疗［４３－４５］。
3中期肝癌的再分期及其意义
中期肝癌患者的构成非常复杂。ＢＣＬＣ分期落实在治疗策略的选择，中期肝癌（Ｂ期）被定义为不宜经手术切除，但可从介入治疗中受益的一类患者。然而，当具体到肿瘤特征，Ａ期与Ｂ期的区分尚不明确。此外，大量研究结果证实：ＴＡＣＥ对中期肝癌的治疗价值并无普适性，对有些亚组甚至较差。近期有研究将超出米兰标准的肝功能良好，无血管侵犯和无远处转移患者均定义为中期肝癌［４６］。虽然此法相对清晰，但显然会扩大中期肝癌的构成和异质性。
多个肝癌诊断与治疗指南如美国国立综合癌症网络（ＮＣＣＮ）肝癌临床实践指南，日本肝脏病学会（ＪＳＨ）肝癌治疗策略和亚太肝病学会（ＡＰＡＳＬ）肝癌治疗指南等都已认识到中期肝癌的异质性，认为有必要区分不同的亚组，建立更具个体化的治疗策略［１７，４７］。欧洲专家组联合推出了中期肝癌的再分期模型即Ｂｏｌｏｎｄｉ模型，依据肿瘤负荷与肝功能差异，将ＢＣＬＣＢ期再分为Ｂ１～４４个亚期，并推荐相应的治疗建议［４８］。此模型随后在西方和亚洲国家等多个人群得到验证［４９－５１］。然而该模型推荐的治疗方案仍以ＴＡＣＥ作为一线治疗，辅以肝移植、ＲＦＡ、索拉非尼等二线治疗，未将外科手术切除纳入其治疗中。
中期肝癌再分期，既可以解释既往各种治疗疗效上存在的不一致乃至矛盾之处，也可藉此针对不同亚群，通过队列和随机对照研究探讨各自合适的对象。Ｂｏｌｏｎｄｉ等［４８］提出的再分期观点，其积极意义就在于此，但在具体治疗推荐上值得商榷。
4小结
目前欧美指南对中期肝癌的分期较为笼统，治疗策略过于单一。对于中期肝癌患者，有必要提出更详细的再分期系统以及更个体化的治疗选择。在治疗方面，肝切除治疗的价值往往在欧美国家的分期和再分期治疗推荐中被限制。鉴于我国和其他亚洲地区国家肝癌高发，极早期诊断尚不普及，供体严重缺乏等实际情况，肝切除术治疗对中期肝癌不同亚群的疗效值得深入探讨。
参考文献（略）
（收稿日期：-02-30）
（本文编辑：夏浪）
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