第二届全国肝病精准医学高峰论坛暨APAL [复制链接]

本文原载于《中华临床感染病杂志》年第2期

由北京亚太肝病诊疗技术联盟(APALD)及浙江省联盟联合主办的"第二届全国肝病精准医学高峰论坛暨APALD浙江省联盟第三届年会"于年4月19至21日在杭州召开，来自全国余名代表参加了大会。大会开幕式由北京APALD高杰秘书长主持，浙江省肝病联盟理事长、浙江大医院(简称浙大一院)常务副院长裘云庆教授，北京APALD理事长、首都医科医院副院长成*教授，中国工程院院士、传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟教授出席了开幕式，并分别作了开幕辞。

本次会议汇聚了全国顶尖的肝病专家，他们集中展示和交流了全球肝病防治领域的最新研究成果，旨在探索和推动全国肝病精准诊疗技术的发展和应用，建立适合我国肝病患者新的服务诊疗模式，达到"因时制宜、因人制宜、因病施治"的精准治疗目标。现就本次会议的主要内容作一简要介绍。

1　病*性肝病发病机制研究

成*教授介绍了丙型肝炎病*非结构蛋白5A反式激活蛋白9(NS5ATP9)与肝脏纤维化进展的关系，免疫组织化学结果显示，NS5ATP9的表达水平随着肝脏纤维化程度的升高而下降，提示NS5ATP9可作为潜在的药物治疗靶点。新基因NS5ATP9的研究为新药物的筛选提供了依据，并且NS5ATP9在多器官、组织和细胞中均有表达，推测该基因与多器官纤维化及其他疾病均有关系。浙江大学生命科学研究院金建平教授阐述了泛素化与癌症信号通路的关系。泛素化是指泛素(一类低分子量的蛋白质)分子在一系列特殊的酶作用下，将细胞内的蛋白质分类，从中选出靶蛋白分子，并对靶蛋白进行特异性修饰的过程。泛素化与肿瘤的发病密切相关，已有研究发现，Neddylation(类泛素化通路)参与了多种病*感染性疾病，如HBV感染等，因此，作为近年来生物化学研究的一个重大成果，泛素化将成为新药物研究和开发的新靶点。浙江大学陈智教授对肝衰竭，尤其是慢加急性肝衰竭(ACLF)的触发因素和发病机制作了阐述，在我国，细菌感染和HBV活动是触发ACLF的主要因素，提出内*素、宿主免疫和缺血缺氧损伤是其主要的发病机制，重点介绍了肠道微生态与肝衰竭之间的关系。肠道微生态主要通过细菌易位、病原相关分子模式介导免疫细胞炎症反应损伤肝细胞，引起肝衰竭，在肝衰竭的进展中又可通过全身炎症反应综合征，损伤肠道屏障，进一步加重肝脏损伤，引起肝衰竭并发症。

2　病*性肝病诊治进展

目前我国慢性病*性肝炎负担严重，其中约有万慢性HBV感染者，丙型肝炎患者约万例，为了实现世界卫生组织要求的年消除病*性肝炎这一目标，多位专家围绕病*性肝病治疗的热点和难点问题进行了阐述。关于慢性HBV感染免疫耐受期患者是否进行抗病*治疗目前存在争议，部分学者认为，免疫耐受期患者结局乐观，现有治疗方案疗效欠佳，应答率低，而且存在耐药风险，并且加重患者的经济负担，因此不应治疗但需要密切随访。上海交通大医院感染科谢青教授就此阐述了自己的观点，目前，免疫耐受期的定义主要依赖丙氨酸转氨酶(ALT)持续正常，然而ALT并非是评估肝脏疾病最完美的替代治疗，在目前耐受期定义的人群中仍有30%～40%患者有明显肝脏炎症和纤维化，甚至肝硬化，需要进行抗病*治疗，60%～70%无组织学改变，是真正的免疫耐受期，需要定期随访。目前仍应通过肝组织活检或无创诊断技术检出具有肝脏炎症和纤维化人群及早进行抗病*治疗。临床上，无创诊断技术包括APRI、FIB-4、Forns等血清学指标和瞬时弹性超声检查，这些无创指标能否真实评价疾病进展？医院消化内科李海教授通过各项指标比较发现，所有评价纤维化的检查和化验阴性预测值较高，阳性预测值较低，可作为肝穿刺活检的补充应用，由于肝穿刺活检具有主观性和粗放性，影像学、血清学以及病理学的结合才能准确判断患者疾病进展情况。浙大一院郑敏教授对重症乙型肝炎精准诊治研究进行了阐述，郑院长在研究中发现，一些标志物，如病*变异指标(HBV变异位点)、免疫细胞与炎症分子指标(Tim-3、MIP2、HMGB1和IL-6等)、肝纤维化指标(瞬时弹性测定智能诊断)和肠道微生态失衡因素集(双歧杆菌、乳酸杆菌、肠道内双歧杆菌和肠杆菌数量log值的比值)能预测肝病是否进展为肝硬化，肝衰竭和肝癌，提出精准诊断标准物和治疗新靶点的精准治疗策略。李兰娟院士从"健康中国"规划纲要出发，作了"科技创新，造福人类"的报告，强调提升国家生物安全和新发传染病防控能力的重要性，同时介绍了肝病治疗方面取得的创新成果，例如微生态干预、粪菌移植、人工肝联合干细胞治疗HBV-ACLF，并从战略的高度提出构建开放共享的医疗互联网和以人为本的医疗健康服务。浙大一院梁廷波教授对肝癌的系统治疗作了专题报告，重点介绍了不同分子靶向药物、靶向＋免疫联合治疗的效果、提出免疫治疗可以成为肝癌治疗全过程的方案。浙大一院人工肝中心徐小微教授介绍了李氏人工肝治疗肝衰竭的模式选择，人工肝治疗有多种方法，包含血浆置换、血液透析、血液滤过、血液/血浆灌流、分子吸附循环系统、连续性血液净化治疗等方法，治疗肝衰竭时宜早期介入干预，并选择联合治疗模式为佳，除了治疗时机，治疗频率也是影响疗效的关键，早期、多次人工肝支持系统治疗能明显改善患者的生存情况。

裘云庆教授介绍了我国丙型肝炎的诊治进展，全球80%的丙型肝炎集中在30个国家，我国丙型感染患者最多，年龄大多30～60岁。近10年来，病例数呈上升趋势，从6年的例，上升到年的21万例多。此外HCV基因型感染也发生了变化，0年前以基因1b型为主，年后以基因3型为主，基因3型显著增加了丙型肝炎患者的进展。我国丙型肝炎的治疗已进入全口服的泛基因时代，裘教授详细介绍了我国已获批或将获批的直接抗病*药物(DAAs)的使用和研发情况，美国肝病研究学会(AASLD)/以及美国感染病学会(IDSA)制定的HCV感染的检测、管理和治疗建议指南(年更新版)，以及浙江省实施的关于开展基本医疗保险丙型肝炎(抗病*治疗)门诊医疗费用按病种支付的通知，这极大减轻了参保患者的经济负担。

除了内科治疗肝病，介入、外科手术也是治疗肝病的常用手段。浙大一院超声科蒋天安教授通过6个经典的病例治疗，介绍了纳米刀在高危部位肝癌治疗中的效果，纳米刀消融具有选择性消融、损伤更小、消融更彻底和避免结构功能改变的优点，此外，除了肝癌，纳米刀在胰腺、腹膜肿瘤治疗中也有应用。浙大一院肝胆胰诊治中心孙*辉教授阐述了肝静脉压力梯度(HVPG)与肝硬化门脉高压经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)治疗策略，门静脉高压引起的食管胃静脉曲张破裂出血(EVGB)是肝硬化最严重的并发症之一，会引起较高的病死率，TIPS是治疗EGVB的重要介入方法，临床上已把HVPG作为一项选择治疗方案的重要参考指标，即对于显著升高的HVPG患者尽早采取TIPS治疗，而HVPG是否降至12mmHg以下或较术前基线值降低至20%是评估TIPS手术是否成功的重要指标。

3　重症肝病合并真菌感染的治疗

随着疾病的进展，慢性肝病患者会发展为终末期肝病，包括ACLF、肝硬化急性失代偿、慢性肝功能衰竭和肝癌。肝衰竭患者免疫功能严重受损，往往合并感染。会上医院感染科张文宏教授重点介绍了肝衰竭合并真菌感染的精准治疗，他提到，肝衰竭急性加重期患者免疫功能低下，若服用激素治疗风险进一步升高，当患者出现发热及肺部感染的影像学表现时，不要急于经验性抗菌治疗，应进行微生物学检测，这类患者真菌感染率较高。临床上常根据宿主因素、临床表现、微生物学检测和组织病原学对真菌感染进行诊断，抗真菌治疗要根据敏感的临床与实验室指标，及早开展先发治疗和靶向治疗，在使用抗真菌药物时还应考虑药物对肝脏损伤的影响调整用药。针对真菌感染，温州医院感染科陈永平教授专门介绍了隐球菌病的流行病学特点及诊治，包括隐球菌感染的类型、临床表现、实验室和血清学检查，隐球菌致病的菌种、不同人群隐球菌感染的特点及治疗策略。

4　特殊人群肝病的治疗

医院刘寿荣教授和浙大一院感染科盛吉芳教授详细介绍了特殊人群的肝病治疗方案。刘教授就年前我们如何做好乙型肝炎母婴阻断传播作了精彩的学术报告，首先针对乙型肝炎母婴阻断传播时HBVDNA阈值、治疗时间、药物选择、停药时间、是否母乳喂养和随访时间，比较了主要指南及我国治疗情况，提出根据指南可以让高病*载量的孕妇在妊娠中晚期进行抗病*治疗，指南之外必须根据孕妇不同病理状态精准抗病*治疗，而抗病*治疗亦或是母乳喂养方面，无论是基础还是临床，还需要前瞻性、大样本真实世界的研究。盛教授重点阐述了妊娠期合并各类重症肝病的诊治方案。随着二胎放开，高龄产妇越来越多，由于各类合并症和并发症的产生，孕产妇常常病情严重，需要肝病、妇产科、血液科等多学科联合诊断治疗，盛教授就妊娠期病*性肝病的母婴传播、血清病原学检测及意义、治疗处理原则，以及其他特发性肝病，如妊娠急性脂肪肝、HELLP综合征、妊娠肝内胆汁淤积症等疾病的临床表现、诊断和治疗进行了充分阐述。

5　其他肝病的治疗

除了病*性肝病，多位专家介绍了其他肝病的诊治情况。医院林锋教授阐述了遗传代谢性肝病的精准治疗，这类肝病由基因突变引起，包括单基因和多基因遗传性肝病，并重点介绍了七类单基因遗传性肝病的临床特点、诊断和包括分子生物学在内的精准治疗。随着人们饮食结构和生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)将成为我国最常见的肝病。医院消化内科温志立教授就NAFLD的研究进展作了汇报，包括临床诊断标准、肝脏的不良结局和肝外并发症等，以及治疗策略，NAFLD的综合治疗不仅要纠正胰岛素抵抗，而且要预防和逆转肝细胞损伤，最重要的是生活方式的干预，同时要注意减少肝*性物质对肝脏的附加损伤，在该报告中，温教授提出了PM2.5是NAFLD发生的危险因素的观点。医院感染科陈华忠教授介绍了药物致肝窦阻塞综合征(HSOS)诊治进展，对该病的病因、危险因素、发病机制、临床表现、诊治进展和鉴别诊断作了详细阐述。

最后，为了让医务工作者能将临床和科研紧密结合起来，浙大一院血液病科主鸿鹄教授作了医生如何做临床研究的精彩报告。主教授分享了临床上如何通过患者的问题、医生的问题(自己问自己)和审稿人的问题进行科研，指出患者的问题是临床科研的源泉，主动思考是临床科研的基本功，研究高影响因子杂志的规律才能知己知彼，实现精准投稿，并以自己的亲身经历阐述了如何通过临床研究影响3个国际指南和3个国内指南，最后强调临床科研设计水平是首要问题，一开始的设计决定了研究的层次和投稿期刊的水平。

本次会议不仅是全国肝病领域专家的一次学术交流会，更是大家联络感情、增进友谊的一次聚会。相信浙江省肝病诊疗联盟的发展必将推动我省肝病诊疗事业再上一个台阶，为广大肝病患者带来福音。