科研成果港大医学院发现淀粉样蛋白 [复制链接]

港大医学院与海外及内地合作伙伴发现了胆道闭塞（biliaryatresia,BA）的新发病机制。胆道闭塞是极严重的新生婴儿肝胆疾病，至今病因未明，而且无法治愈。研究团队发现β-淀粉样蛋白异常沉积，原来是胆道闭塞的发病机制。这项里程碑式的新发现，为胆道闭塞的诊断及治疗策略提供了崭新的方向。该研究结果已于国际权威科学期刊《肝病学期刊》上发表。

研究背景

胆道闭塞是新生婴儿时期最严重的先天性畸形疾病之一，其整个肝脏的内外胆管系统会因为纤维化发炎的摧毁而受阻塞，若不及时治疗，最终将发展成肝衰竭。胆道闭塞于亚洲特别常见，香港及中国内地的发病率分别为每10,名新生婴儿就有1.2人及2人患上。手术是目前唯一的治疗方法，但效果欠佳。儿童病患在接受俗称“葛西手术”的肝门空肠吻合手术（即是将肝外病变胆管切除，然后将空肠与肝门部残存的胆管进行接驳）后，只有六至七成病人可在某程度上恢复排出胆汁，而这些存活下来的儿童，大部分仍需面对包括胆管炎、肝衰竭、门脉高压等长期并发症。胆道闭塞的治疗方法迄今仍未得到改善的根本原因，在于其潜在发病机制尚未清晰，而这很大程度是由于目前尚未有一个可靠的胆道闭塞疾病模型以供研究之用。

研究团队利用类器官培植技术，在培植皿（体外）模拟真实（体内）器官环境。人类肝脏类器官的一般性培植虽然可行，但一直未有研究团队成功培植出胆道闭塞的肝脏类器官。港大医学院研发出崭新的人类胆道闭塞肝脏类器官技术，缔造了可用作剖析该疾病未知的发病机制的精准平台，也提供了极珍贵而“接近临床”的研究模型，以测试及验证个中所发现的关键生物学信息。

港大医学院发现β-淀粉样蛋白异常沉积是胆道闭塞的新发病机制（左起：余安娜医生、钟浩宇医生、病人*卓楠、谭广亨教授、吕志恒博士及*格元医生）。

研究发现

研究团队分别从胆道闭塞的病人及对照组病人身上抽取出肝脏活体组织，并成功培植出肝脏类器官，发现胆道闭塞的肝脏类器官呈现生长阻滞、结构形态异常、细胞组织紊乱（例如细胞顶-底极性逆转）等特征。胆道闭塞肝脏类器官的转录组基因测序分析发现，原本发育成胆管细胞的干细胞转化成肝细胞，最重要的是，β-淀粉样蛋白相关基因的表达极为异常。在胆道闭塞病人肝脏活体组织样本中，发现到胆管周围存在β-淀粉样蛋白沉积。研究团队最后将β-淀粉样蛋白加入对照组的肝脏类器官后，亦发现能导致胆道闭塞特异性细胞形态的产生。

简而言之，港大医学院研究团队成功将人类肝脏类器官应用于胆道闭塞研究，并发现有关肝脏类器官的胆管周围有β-淀粉样蛋白沉积，属全球首次。而β-淀粉样蛋白是阿兹海默症及大脑淀粉样血管病的主要病理特征。这一研究发现揭示胆道闭塞的新发病机制，为诊断及治疗策略提供创新发展方向，有助大幅改善治疗效果。

领导该项研究的香港大学李嘉诚医学院李达三博士研究中心总监、李树培基金教授（外科）兼外科学系小儿外科讲座教授谭广亨教授表示：“胆道闭塞目前仍是不可治愈的疾病，而我们的研究首次发现β-淀粉样蛋白沉积是胆道闭塞发病原因及病情恶化的关键因素。相比现时利用外科手术治疗病情严重的儿童，全新而基于β-淀粉样蛋白病理机制的治疗策略，不但能有助于及早诊断，从而达至疾病预防或早期治疗；其次能识别出对传统治疗方法反应欠佳的儿童，从而进行其他更积极或新的治疗；再者，亦能试用抑制β-淀粉样蛋白的药物，以治疗胆道闭塞及改善治疗效果。是项独特‘以病人为基础’的肝脏类器官研究，结合了科研力量与临床需要，有利日后研发更安全、精准及有效的崭新诊断及治疗模式。”

香港大学李嘉诚医学院李达三博士研究中心总监、李树培基金教授（外科）兼外科学系小儿外科讲座教授谭广亨教授对发现胆道闭塞的新发病机制感到振奋，新发现有利日后研发更安全、精准及有效的崭新诊断及治疗模式。

研究意义

胆道闭塞对医疗卫生和社会经济构成莫大负担，然而，在过去五十年，与治疗相关的研究却停滞不前。

是次研究的发现对精准医学有突破性的意义。首先，确认了胆道闭塞与大量β-淀粉样蛋白沉积有关，这发现日后或可用作为胆道闭塞的生物标记，以助及早诊断，在此疾病形成及恶化前进行干预，从病理上预防甚至逆转胆管因纤维化发炎致闭塞的情况；其次，用以治疗阿兹海默症的抗β-淀粉样蛋白药物及相关治疗已达临床试验阶段，可以辅助性治疗的形式，测试能否进一步改善手术治疗的成效；再者，港大医学院这项独特“以病人为基础”的胆道闭塞肝脏类器官，有望准确地复制每一位病人独有的病理生物学情况。由于胆道闭塞成因众多，透过对从病人活体组织衍生出的肝脏类器官进行测试，可有效区分对新治疗反应良好者和欠佳者，从而推进应用于胆道闭塞和相关疾病的精准医学。

关于研究团队

是次研究由香港大学李嘉诚医学院李达三博士研究中心总监、李树培基金教授（外科）兼外科学系小儿外科讲座教授谭广亨教授领导。谭广亨教授团队的前博士后研究员RosanaOttakandathilBabu博士；香港大学李嘉诚医学院外科学系副教授吕志恒博士及名誉助理教授陈严博士为共同第一作者。瑞典卡罗琳学院细胞及分子生物学学系UrbanLendahl医院普外二科王斌教授为共同通讯作者。其他参与本项研究的学者包括：香港大学临床医学博士姚诗韵医生；医院普外二科叶泳钦医生；美国德州得克萨斯大学达拉斯分校系统生物学中心生物科学系牛奔博士及张奇伟教授；香港大学李嘉诚医学院外科学系助理研究员伍忠銮博士、余安娜医生、临床助理教授钟浩宇医生及外科学系小儿外科分部主任兼临床副教授*格元医生；广州市妇女儿童医疗中心小儿外科部张锐忠博士及夏慧敏教授。

合作机构为瑞典卡罗琳学院、美国德州得克萨斯大学达拉斯分校、医院及广州市妇女儿童医疗中心。

是次研究工作得到香港特别行*区*府医疗卫生研究基金（参考编号：）及创新科技署创新及科技基金的“大学与产业合作计划”（参考编号：UIM/）；李达三博士研究中心配对资助；深圳市“医疗卫生三名工程”（参考编号：SZSM）；及中国国家自然科学基金（参考编号：）的资助。