文章刊于
李玉民，马臻，陈昊．原发性肝癌射频消融治疗[J/CD]．中华肝脏外科手术学电子杂志，，6(5)：-.
作者单位：医院普通外科，肿瘤外科
作者简介
李玉民，主任医师、教授、博士研究生导师。现任兰州大学副校长、兰州大学医学院院长、医院院长、普通外科临床医学中心主任、甘肃省消化肿瘤重点实验室主任。担任中华医学会甘肃省分会外科学专业委员会主任委员，中华医学会外科学分会委员，中华医学会器官移植学分会委员、肝移植学组副组长，甘肃省医学会副理事长等。国家科学技术奖励、教育部“长江学者奖励计划”、教育部科技奖励、国家自然科学基金评审专家。兼任《兰州大学学报（医学版）》《医院与医学》《医院管理》杂志主编，HepatobiliaryPancreaticDiseasesInternational、WorldJournalofGastroenterology及《中华肝脏外科手术学电子杂志》《中华医学杂志》等杂志编委。发表SCI论文50余篇，中文核心期刊余篇。主编、参编中英文专著多部。获国家发明专利多项。获卫生部有突出贡献中青年专家、享受*府特殊津贴专家、全国医药卫生系统先进个人、医院院长、科技创新人物奖——卓越领导者等多项殊荣。
射频消融（RFA）治疗肝脏肿瘤始于年，年美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准应用于临床，自此RFA技术得到不断的发展和进步，尤其在对原发性肝癌（肝癌）的治疗上取得了良好疗效[1]。本文就肝癌RFA治疗相关问题作一概述。
1基本原理及操作
RFA是一种微创性肿瘤原位治疗技术，借助超声或CT等影像学技术引导，将电极针直接插入肿瘤内，通过电磁能诱导产生局部热损伤效应，电极周围产生快速交流射频电流，使肿瘤组织中的极性分子和离子以与射频电流频率相同的速率高速运动震荡产生摩擦热，并传导至邻近组织，使肿瘤组织内部升温，细胞内外水分蒸发、干燥、固缩，形成组织凝固性坏死，从而杀灭肿瘤细胞，达到治疗目的。热损伤效应需要一定的温度及持续维持，一般情况下，如果组织被加热到50～55℃并持续4～6min即可产生不可逆细胞损伤，所产生的组织凝固性坏死范围和形态与所采用的射频能量、暴露电极的长度、电极针的空间分布、温度、持续的时间等参数有关；现有的技术可以使单一电极的RFA产生直径3～5cm的球型凝固灶，并可通过上述参数控制所需凝固灶的大小[2-3]。
RFA由专业的放射科医师通过超声或CT的引导，通常经皮由肋下或肋间将电极置入肿瘤组织内，也可在腹腔镜或开腹直视肝脏的情况下进行，具体采用何种途径主要取决于肿瘤的部位、大小和生长方式[4]。在发电机终端调节设置具体参数，设置射频能量时间15～30min，使局部目标组织的温度加热至80～℃。消融完成后在维持提供低频能量下缓慢撤回电极针，以防止在撤针的过程中造成肿瘤细胞的残留和种植。
肝癌RFA术后1个月复查CT或MRI增强扫描可以客观地观察组织坏死范围，评估RFA疗效。如果CT等检查提示发现残留病灶，为了完整消除肿瘤，可进行多次RFA，具体情况根据残留病灶的大小决定。靠近门静脉和肝脏静脉主要分支的肿瘤可能出现因血液快速流动带走RFA产生的部分热量的情况，即“热沉降效应”，导致靠近大血管处肿瘤治疗不彻底，易于残留或复发。
2系统与仪器
RFA系统有两种不同类型：单极和双极冷却/非冷却系统。电极的种类繁多，包括单极、多极和多齿电极，并分为可扩展型和不可扩展型。射频电极的近端部分是绝缘的，而插入肿瘤组织传递射频电流的前端部分是非绝缘的。在冷却系统电极内部有循环冷却水，可冷却临近裸露电极的组织，从而使能量沉积实现最大化，并有效防止组织炭化[3]。
以美国的RITARFA系统为例，其主机的能量设置50～W，发生器的频率kHz。电极针产品系采用一根15G的套针（StarBust电极针），配有多条电极导线；当套针刺入肿瘤组织后，推进内套针，其顶端有4～7根球形空间分布均匀的细针呈伞状展开，可覆盖或包绕肿瘤。细针的顶端配有热敏电偶并与射频电极系统相连。通电后，电极针不仅能将射频热能通过电极均匀播散到肿瘤组织内，同时可显示各个电极周围组织的温度，从而具备监控温度与凝固参数的功能。最新型的电极针（StarBustXL）可一次性产生达5cm直径的凝固灶，且计算机系统可实时描绘射频发射能量、组织阻抗以及病灶内温度的曲线（图1）。
电极导线的种类繁多，根据辅助操作的选择及肿瘤的大小选择运用以达到最佳疗效，其中：StarBustXLi-Enhanced用于7cm以下的消融灶；StarBustXL用于5cm以下的消融灶；StarBustSDE用于2cm以下的消融灶；StarBustFlex在CT辅助下使用；StarBustSemi-Flex在CT或MRI辅助下使用；StarBustMRI在核磁共振室使用；UniBlate以单针技术用于靠近重要组织的消融灶；StarBustTalon适用于坚硬组织的消融。
3适应证与禁忌证
根据临床应用研究及实践经验总结，RFA的适应范围及相关禁忌证已基本得到共识。
1.适应证：（1）单发肿瘤，直径≤5cm，或肿瘤数目≤3个，最大直径≤3cm；（2）无血管癌栓、邻近器官侵犯；（3）肝功能Child-Pugh分级A或B级，或经内科治疗达到该标准；（4）不能手术切除的直径5cm的单发肿瘤或最大直径3cm的多发肿瘤，RFA可作为姑息性治疗或联合治疗的一部分。
2.禁忌证：（1）肿瘤巨大，或弥漫型肝癌；（2）伴有血管癌栓或邻近器官侵犯；（3）肝功能Child-Pugh分级C级，经护肝治疗无法改善者；（4）治疗前1个月内有食管或胃底静脉曲张破裂出血；（5）不可纠正的凝血功能障碍或严重血象异常；（6）顽固性大量腹腔积液，恶病质；（7）感染，尤其是胆道系统炎症等；（8）重要脏器功能衰竭；（9）意识障碍或不能配合治疗。此外，第一肝门区的肿瘤为相对禁忌证；肿瘤紧贴胆囊、胃肠、膈肌或突出于肝被膜为经皮穿刺路径的相对禁忌证。伴有肝外转移的病灶不应视为禁忌证[5]。
4临床疗效
（一）肝癌RFA的根治性治疗
目前相关临床随机试验研究已明确RFA在治疗小肝癌（直径≤3cm）方面的优势[6]。当肿瘤直径3cm时，RFA完整切除率为90%～%，除完整消融肿瘤组织外，在消融过程中同时消融肿瘤周围的正常组织，这类似于手术切除的原则。然而伴随着肿瘤的增大，RFA完整切除率亦随之降低。尽管最佳肿瘤消融范围以小于2～3cm为宜，但一些指南中也建议RFA可用于肿瘤数目≤3个或最大直径≤5cm的肿瘤治疗；当肿瘤直径范围在3～5cm时，需考虑连续RFA；当肿瘤直径5cm时，因病灶难以达到%的凝固性坏死，暂不推荐使用RFA[7]。欧洲肝病学会（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL）和欧洲癌症研究与治疗组织（EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer，EORTC）也推荐RFA可作为BCLC分期0期肿瘤的手术切除替代方案[8]。
EASL、美国肝病学会（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDisease，AASLD）和亚太肝病学会（AsianPacificAssociationfortheStudyoftheLiver，APASL）已经将手术切除、肝移植和RFA治疗同列为直径≤3cm肝癌的根治性治疗方法[9]。我国年公布的《原发性肝癌规范化诊治的专家共识》中认为，对于直径≤5cm的肝癌，RFA可作为手术切除之外的一种治疗选择；对于肝脏深部或直径≤3cm的中央型肝癌，RFA可达到手术切除疗效[5]。同时大多数指南也提出肿瘤直径5cm、肿瘤数目5个的患者不推荐行RFA[1]。
（二）肝癌RFA的综合性治疗
1.RFA联合外科手术：RFA能够对小肝癌起到完全杀灭和根治的作用，疗效接近于手术切除[10-11]；同时RFA可作为接受肝移植治疗前的辅助治疗。一项临床研究显示50例伴肝硬化的患者移植前行RFA治疗，术后1、3年生存率分别达到95%、83%，仅有2例患者死于复发；且对于肝功能Child-Pugh分级B、C级的患者主要并发症发生率仅为8%，在移植等待期应用RFA控制肿瘤进展可为患者争取更多的时间[12]。同时在临床实践中，我们发现肝癌患者常存在肿瘤子灶，或其它肝段合并小肝癌的情况，手术切除会不可避免地损伤肝功能。这类情况可采用手术切除较大病灶，而对于卫星灶及小肝癌可应用RFA，最大限度使术中探及到的病灶得到根治性治疗[13]。尽管手术切除与RFA联合治疗的方式缺少前瞻性临床随机对照研究，但无疑为临床治疗提供了更多的选择。
2.RFA联合TACE：RFA联合TACE治疗一直是国内外临床研究的热点。作为不可切除肝癌的一种治疗选择，TACE自年提出以来得到了非常广泛的应用并显示出良好疗效。TACE可以栓塞肿瘤供血血管，减少肿瘤内血液流动，以降低“热沉降效应”，提高后续RFA治疗的效果；同时TACE是对全肝有效的治疗，通过全肝加局部的联合作用，可最大限度地消除肿瘤。近期一项包括8个试验例肝癌患者治疗的Meta分析研究结果显示，采用RFA联合TACE治疗的患者无瘤生存率和总体生存率明显优于单独采用RFA治疗的患者[14]。
同期一项研究显示，TACE联合RFA组术后AFP水平迅速下降，明显低于单纯TACE组；TACE联合RFA组疾病控制率、1年生存率分别为93.8%、92.5%，明显高于单纯TACE组的76.8%、77.5%[15]。Kim等[16]回顾性分析比较TACE联合RFA与RFA单独治疗肝脏恶性肿瘤的疗效（肿瘤直径3.1～5.0cm），结果显示TACE联合RFA治疗具有更好的局部病情控制率。Morimoto等[17]的随机对照研究分析显示，与RFA相比，TACE联合RFA可获得更大的消融范围、更好的局部病情控制率、更少的消融次数。Veltri等[18]提出的TACE联合RFA治疗模式的流程为：对于肿瘤直径5cm或肿瘤数目3个的患者，先行TACE治疗，1个月后再行RFA，可以提高完全消融率及疗效。
3.RFA联合经皮无水乙醇注射：通过对RFA和经皮无水乙醇注射（percutaneousethanolinjection，PEI）治疗肝脏肿瘤的比较，结果显示与PEI相比，RFA在肿瘤控制率和生存率方面更具优势，尤其是对于直径2cm的肿瘤[19]。Bouza等[20]的Meta分析显示，RFA治疗小肝癌具有更明显的效果，RFA和PEI治疗后1、2、3、4年累积生存率分别为96%、86%、73%、62%和91%、75%、58%、51%；1、2、3年的无瘤生存率分别为80%、61%、40%和70%、42%、19%；肿瘤完整切除率分别为93.5%和84.5%。一项临床随机对照研究分别应用RFA联合PEI和单纯RFA治疗直径≤7cm的肝癌，研究结果显示RFA联合PEI组疗效明显优于单纯RFA组；分层分析显示对于直径在3～5cm的病灶，RFA联合PEI治疗肝癌的完全消融率、局部控制率以及长期生存率均有所提高，尤其对位于大血管、胆道以及重要脏器旁的病灶，联合治疗更具优势[21]。
4.RFA联合索拉非尼：研究表明索拉非尼可以阻断多种酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，抑制肿瘤细胞的增殖和促进肿瘤细胞的凋亡。近期一项研究探讨RFA联合索拉非尼治疗肝癌患者的疗效，结果显示RFA联合索拉非尼组的复发率为57%（17/30），明显低于RFA组的88%（28/32）；中位肿瘤进展时间为17个月，高于RFA组的6个月[22]。RFA联合索拉非尼治疗可明显降低复发率，延长患者的生存时间，与单独应用RFA相比，更为安全有效，且并发症发生率更低，早期应用效果更佳。
5.本中心RFA治疗：治疗流程如图2。
5并发症
近期一项回顾性研究分析了RFA治疗肝癌的相关并发症，结果显示24.5%患者出现并发症，其中58.9%发生于原发性肝癌患者；腹腔积液是最常见的并发症，其次是伤口感染；与并发症相关的两个因素为肝细胞癌和≥2个病灶；病死率为0.69%[23]。经过长期的实践和研究，RFA的常见并发症有以下几种。
1.消融后综合征：主要表现为发热、疼痛等，少数患者有血尿、寒战等，具体原因不明。治疗主要是术后加强监护、输液、对症处理，定期检测肝肾功能。
2.感染：主要有肝脓肿、穿刺点感染等。应严格无菌操作，术后可应用抗生素预防感染。
3.消化道出血：主要原因是食管下段静脉曲张出血或应激性溃疡出血。对于伴有严重门静脉高压症的患者，术前先行处理门静脉高压症；术后常规使用制酸剂，预防应激性溃疡出血。出血后监测生命体征，禁食，积极扩容、输液、止血、输血、制酸、升压等，必要时内镜下止血。
4.腹腔内出血：临床表现取决于出血量，少量出血无明显症状；出血量大时常有腹胀、腹痛，严重时有冷汗、血压下降及休克症状。主要是由于肿瘤较为表浅，穿刺后肿瘤破裂，或患者凝血功能差，肝脏穿刺点出血。术前应严格掌握适应证，对于肝硬化凝血功能差的患者，纠正后再治疗；对于表浅病灶，宜采用腹腔镜下或开腹直视下进行，经皮射频治疗时，尽量减少穿刺次数，针道消融，消融结束后应再次超声或CT扫描，确定有否肿瘤破裂、出血等。出血后监测生命体征，积极扩容、输液、止血、输血、升压等，必要时手术探查止血。
5.肿瘤种植：主要为反复多次穿刺造成。因此穿刺应准确定位，避免反复多次穿刺，如果进针过深，不应直接将电极针退回，而应在原位消融后再退针重新定位。
6.肝衰竭：主要原因为治疗前肝硬化程度重，肝功能差，或发生严重并发症，如感染、出血等。术前应严格掌握适应证，肝功能Child-Pugh分级C级、大量腹腔积液、重度*疸等均为禁忌证；术后注意预防其他并发症的发生，预防感染，积极护肝治疗。
7.邻近脏器损伤：肿瘤邻近胆囊、胃肠、胆管、膈肌等或位于第一肝门区、肝被膜下等部位时，行经皮穿刺路径下RFA容易热损伤邻近脏器或血管。对于这些部位的肿瘤，应尽可能采用腹腔镜下或开腹手术直视下RFA治疗，对邻近的脏器进行隔离保护[5]。
6利弊
肝癌RFA治疗有以下优点：（1）创伤小，住院时间短，并发症发生率及死亡率较低；（2）易于反复多次操作，对多发及复发性肝癌的治疗具有优势；（3）避免切除过程中挤压和触摸造成的医源性转移；（4）对直径≤5cm的肝癌，治疗效果与手术切除相仿，可以达到局部根治的标准。
然而，任何技术在临床应用中都有一定的限制，肝癌RFA治疗的缺点也不容忽视：（1）对于直径5cm的肝癌，RFA不能完全覆盖，肿瘤残存的概率高；（2）在RFA过程中，尤其在重复操作的情况下，对组织造成的凝固性坏死范围难以控制，从而可能对正常肝组织造成过多的损伤；（3）“热沉降效应”受血流量的影响，在靠近大血管处消融凝固效果欠佳；（4）在实际操作中，由于肿瘤所处的位置复杂或肝硬化结节对影像学检查的干扰，或设备等原因均可能影响穿剌的准确性，影响治疗效果。
7前景
RFA是目前治疗肝脏肿瘤应用最广泛的热消融技术，但“热沉降效应”限制了RFA凝固性坏死范围，且肿瘤不完全消融亦是肝癌治疗失败主要原因。目前一些学者已在着力于克服这些影响RFA疗效的问题。研究表明，降低肿瘤的血流量可以明显提高RFA导致的凝固性坏死效应，阻断门静脉或肝动脉的血流可以明显提高RFA凝固性坏死的范围[24-26]。目前研究报道增加RFA效率的方法有：（1）动脉球囊闭塞术，通过堵塞供应肿瘤的动脉从而达到更大的消融范围；（2）RFA过程中临时阻断肝静脉或门静脉的分支，可以安全有效地促进较大肿瘤或与毗邻血管关系密切肿瘤的消融；（3）当肿瘤靠近重要脏器或肠道组织时人为制造腹腔积液，向腹膜内注入5%葡萄糖溶液致使肿瘤与肠道组织分离，避免热损伤消融区内的“热沉降效应”[24-26]。然而，对肝脏主要血管的阻断容易造成缺血-再灌注损伤，甚至造成肝功能的永久性伤害，为了使射频辅助技术得到最大化的应用，英国的Habib教授于年专门为肝脏切除发明了一种新的射频辅助设备——Habib4X射频止血切割器，具有组织切割和止血两大功能。随着该设备的临床应用，在无需阻断肝门和进行较复杂的结构分离与结扎的情况下，对肝脏肿瘤切除术中出血的控制有着积极的作用。在腹腔镜和开腹手术中，Habib4X射频止血切割器都有广泛的应用[27]。
总之，RFA在肝癌多学科综合治疗领域中的作用日益明显。随着RFA技术的发展以及肝癌综合治疗观念的深入，RFA在肝癌综合治疗中的地位得到越来越多的认可。相信随着医疗技术的进步、设备的更新和经验的积累，RFA治疗肝癌的疗效会不断提高，适用的范围将会进一步扩展。中华肝脏外科手术学电子杂志
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